【病態・薬物治療：消化器疾患（消化性潰瘍・ヘリコバクター・ピロリ除菌療法・炎症性腸疾患［潰瘍性大腸炎・クローン病］・制吐薬）】ヘリコバクター・ピロリの一次除菌・二次除菌レジメン、および抗がん薬による悪心・嘔吐に対する制吐薬（$5\text{-HT}_3$受容体遮断薬・$\text{NK}_1$受容体遮断薬・デキサメタゾン・オランザピン）の作用機序として正しいものはどれか？

ヘリコバクター・ピロリの一次除菌は「PPI（またはボノプラザン）＋アモキシシリン＋クラリスロマイシン」の3剤を1日2回・7日間服用し、不成功時の二次除菌ではクラリスロマイシンを「メトロニダゾール（服用中・服用後3日間はジスルフィラム様作用防止のため禁酒）」に変更して7日間服用し、また抗がん薬（シスプラチン等の高度催吐性リスク薬）による急性および遅発性嘔吐の予防には「アプレピタント（ホスアプレピタント：サブスタンスPの$\text{NK}_1$受容体遮断薬）＋パロノセトロン等の$5\text{-HT}_3$受容体遮断薬＋デキサメタゾン（＋オランザピン）」を併用する。消化器薬物治療の頻出事項：①【ヘリコバクター・ピロリ除菌】：一次除菌＝プロトンポンプ阻害薬（PPI）またはカリウムイオン競合型アシッドブロッカー（P-CAB：ボノプラザン）＋【アモキシシリン】＋【クラリスロマイシン】を7日間；二次除菌＝PPI（またはボノプラザン）＋【アモキシシリン】＋【メトロニダゾール】を7日間（メトロニダゾールはアルデヒド脱水素酵素を阻害しアセトアルデヒドが蓄積するアンタビュース［ジスルフィラム］様作用を起こすため禁酒指導が必須！）。除菌判定（尿素呼気試験・便中ピロリ抗原測定）は偽陰性を防ぐため除菌薬終了後【4週間以上（かつPPI等も2週間以上休薬後）】あけて実施する。②【制吐薬】：A. $5\text{-HT}_3$受容体遮断薬（オンダンセトロン・グラニセトロン・ラモセトロン・パロノセトロン：主に投与後24時間以内の急性嘔吐に有効、パロノセトロンは半減期が約40時間と長く遅発性にも有効）；B.【$\text{NK}_1$受容体遮断薬（アプレピタント・ホスアプレピタント・ホスネツピタント）】：延髄嘔吐中枢のサブスタンスP結合を遮断し遅発性嘔吐にも高い有効性（CYP3A4の中等度阻害作用があるためデキサメタゾン併用時はデキサメタゾンを減量する！）；C. ドパミン$\text{D}_2$受容体遮断薬：メトクロプラミド（血液脳関門を通過しやすいため錐体外路症状を起こしやすくパーキンソン病患者には悪化させるため避ける）とドンペリドン（BBBを通過しにくいためレボドパ服用中の悪心にも使用可、ただし妊婦には禁忌）。③【止瀉薬・IBD治療薬】：ロペラミドは腸管のオピオイド$\mu$受容体を【刺激】してアセチルコリン遊離を抑制し蠕動を抑える（O157等の細菌性腸炎では毒素排出を遅らせHUSを悪化させるため【禁忌】！）。潰瘍性大腸炎・クローン病の基本薬はメサラジン（5-ASA製剤）やサラゾスルファピリジン（大腸内細菌のアゾ還元酵素で5-ASAとスルファピリジンに開裂）。

【薬剤学・DDS（ドラッグデリバリーシステム）：リポソーム製剤・PEG修飾・抗体薬物複合体（ADC）・EPR効果・経皮吸収製剤】悪性腫瘍や感染症に用いられるDDS製剤（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム注射剤・アムホテリシンBリポソーム製剤・アルブミン懸濁型パクリタキセル・抗体薬物複合体［ADC］・PEG化製剤）の特徴と「EPR効果（Enhanced Permeability and Retention effect）」として正しいものはどれか？

固形腫瘍組織では血管透過性が亢進しリンパ系による回収機能が未発達であるため、粒子径約100 nm前後の高分子ミセルやPEG修飾リポソームが腫瘍組織へ選択的に受動集積・滞留する現象を「EPR効果（受動的ターゲティング）」といい、ドキソルビシンをPEG修飾リポソームに封入したドキシルは細網内皮系（RES）での捕捉を回避して血中滞留性を高め心筋毒性を軽減する。DDS（ドラッグデリバリーシステム）と製剤工夫の鉄則：①【ターゲティング】：1.【受動的ターゲティング（Passive targeting）】＝組織の解剖学的・生理学的特徴（血管内皮の間隙の大きさ等）を利用して粒子径等を制御し集積させる手法。代表が固形がんにおける【EPR効果】（腫瘍新生血管の透過性亢進＋リンパ回収系欠如により約50〜200 nmのナノ粒子が集積・滞留する）および肝クッパー細胞等の細網内皮系（RES）への取り込みを利用した【アムホテリシンBリポソーム製剤（アムビゾーム：腎毒性を大幅に軽減）】や脂肪乳剤（リピオドール・デキサメタゾンパルミチン酸エステル［リメタゾン］）。なお通常のリポソームは肝・脾のRES（マクロファージ）に捕捉されやすいが、表面を親水性高分子である【ポリエチレングリコール（PEG）】で修飾（ステルス化）した【ドキソルビシン塩酸塩リポソーム製剤（ドキシル）】は、血漿タンパク（オプソニン）の吸着とRES捕捉を回避して長期血中滞留し、EPR効果で腫瘍に集積してドキソルビシン特有の【心筋障害】を軽減する（副作用は手足症候群・口内炎）。2.【能動的ターゲティング（Active targeting）】＝特定分子を認識する抗体やリガンドを結合させる手法。代表が【抗体薬物複合体（ADC）】（トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブデルクステカン、ブレンツキシマブベドチン［抗CD30抗体＋MMAE］、ポラツズマブベドチン［抗CD79b抗体＋MMAE］、エンホルツマブベドチン等）。②【PEG化製剤（ペグインターフェロン・ペグフィルグラスチム［持続型G-CSF］等）】：分子量増大により腎糸球体濾過を抑制し、タンパク質分解酵素による分解や免疫原性を低下させて【血中半減期を大幅に延長】する！③【経皮吸収型製剤（フェンタニル貼付剤等）】：貼付部位をカイロ・湯たんぽ・電気毛布・入浴等で温めたり高熱が出たりすると、皮膚血管拡張と透過性亢進によりフェンタニルが過量吸収され、重篤な【呼吸抑制】を起こすため加熱厳禁！また貼付剤をハサミ等で切断して使用してはならない。

【調剤実務・栄養輸液（TPN・PPN）：高カロリー輸液のNPC/N比（非タンパクカロリー/窒素比）とビタミンB1欠乏による乳酸アシドーシス】中心静脈栄養（TPN）における総投与カロリー、アミノ酸投与量からの窒素量（N [g]）の算出、「NPC/N比（非タンパクカロリー／窒素比）」の計算、およびTPN施行時の必須微量元素・ビタミン管理として正しいものはどれか？

50%ブドウ糖液 700 mL（ブドウ糖 350 g：1,400 kcal）、20%脂肪乳剤 100 mL（脂肪 20 g：200 kcal）、およびアミノ酸 62.5 g（窒素量 N ＝ 62.5 ÷ 6.25 ＝ 10 g）を投与する場合、非タンパクカロリー（NPC）は $1,400 + 200 = 1,600\text{ kcal}$ であり、NPC/N比は $1,600 \div 10 = 160$ となり、またTPN施行時は糖代謝の補酵素である「ビタミンB1（チアミン）」を必ず投与しないと重篤な「ウェルニッケ脳症およびビタミンB1欠乏性乳酸アシドーシス」を発症する。輸液・栄養管理の必須計算と実務ルール：①【NPC/N比の計算公式（毎年出題！）】：投与されたアミノ酸がエネルギー源として燃やされずに効率よく体タンパク質合成に使われるための指標が $\text{NPC/N比} = \frac{\text{非タンパクカロリー（糖質 kcal ＋脂質 kcal）}}{\text{窒素量 N [g]}}$ である。タンパク質（アミノ酸）中の窒素含有率は約16%であるため、【窒素量 $\text{N [g]} = \frac{\text{アミノ酸量 [g]}}{6.25}$】で求める！糖質＝$4\text{ kcal/g}$、脂質＝$9\text{ kcal/g}$（ただし20%脂肪乳剤はグリセリンや卵黄レシチンを含むため $2.0\text{ kcal/mL}$［100mL＝200kcal］、10%脂肪乳剤は $1.1\text{ kcal/mL}$ として計算）、アミノ酸＝$4\text{ kcal/g}$（NPCには含めない！）。通常の維持期では NPC/N比＝【150〜200】、腎不全では高カロリー・低タンパクとするため【300〜500】、重症侵襲・熱傷期では【100〜150】が至適とされる。②【TPNとビタミン$\text{B}_1$】：高濃度のブドウ糖を大量投与する際、ピルビン酸脱水素酵素の補酵素であるビタミン$\text{B}_1$（チアミン）が欠乏していると、ピルビン酸がアセチルCoAに入れず大量の乳酸に変換され、致死的な【乳酸アシドーシス】および【ウェルニッケ脳症（眼球運動障害・失調性歩行・意識障害）】を引き起こすため、必ずビタミン$\text{B}_1$を配合・併用する！③【脂肪乳剤の投与速度とルート】：脂肪乳剤（粒子径約0.2〜0.4 μm）は 0.2 μm のインラインフィルターに詰まるため【フィルターを通さず側管（フィルターの下流）から】、高脂血症や脂肪塞栓を防ぐため【0.1 g/kg/h 以下】の緩徐な速度で投与する。またPPN（末梢静脈栄養）では静脈炎を防ぐため浸透圧比【約3以下】（ブドウ糖濃度 7.5〜10% 以下）が限界であり、それ以上の高濃度輸液（TPN）は血流の豊富な中心静脈（上大静脈等）から投与する。

【法規・制度・倫理：医薬品医療機器等法（薬機法：毒薬・劇薬・要指導医薬品・一般用医薬品第1類〜第3類）】薬機法における「毒薬・劇薬」の表示・保管・交付制限（14歳未満への交付禁止等）、および「要指導医薬品・一般用医薬品（第1類・第2類・第3類）」の情報提供・販売者資格として正しいものはどれか？

毒薬は「黒地に白枠・白文字で品名と『毒』の文字」を表示し「鍵のかかる貯蔵設備」に保管し、劇薬は「白地に赤枠・赤文字で品名と『劇』の文字」を表示して他の物と区別して保管し、毒薬・劇薬とも14歳未満の者その他安全な取扱いに不安がある者には交付してはならず、また「要指導医薬品（薬剤師が対面等で販売）」および「第1類医薬品」の販売・情報提供は「薬剤師」のみが行うことができる。薬機法の医薬品分類と規制：①【毒薬・劇薬】（薬機法第44条〜第48条）：A. 表示＝毒薬は【黒地に白枠・白文字】、劇薬は【白地に赤枠・赤文字】；B. 保管＝毒薬は【かぎ（鍵）をかけて】貯蔵・陳列しなければならない！劇薬は他の物と【区別して】貯蔵・陳列すればよく、法律上は施錠義務はない（ただし実務上は厳重管理）；C. 譲渡手続と交付制限＝譲受人から品名・数量・使用目的・譲渡年月日・譲受人の氏名住所職業を記載し署名または記名押印した文書の交付を受けなければ販売・授与できない（処方箋による交付等を除く）。また【14歳未満の者】その他安全な取扱いをすることについて不安があると認められる者には交付してはならない。②【薬局医薬品・要指導医薬品・一般用医薬品（OTC）】：1.【要指導医薬品】（スイッチ直後品目・劇薬等）：【薬剤師】が原則対面で書面（または電磁的記録）を用いて情報提供・指導し、使用者本人にのみ販売。2.【第1類医薬品】（ロキソプロフェン・ファモチジン・ミノキシジル等）：【薬剤師】が書面を用いて情報提供義務あり（ネット販売可）。3.【第2類医薬品（指定第2類を含む）】・【第3類医薬品】：【薬剤師または登録販売者】が販売可能（第2類は情報提供が努力義務）。

【病態・薬物治療：感覚器（緑内障・加齢黄斑変性）・皮膚・泌尿器・産婦人科疾患の薬物治療】緑内障治療点眼薬（プロスタグランジン関連薬・$\beta$遮断薬・炭酸脱水酵素阻害薬・$\alpha_2$刺激薬・ROCK阻害薬・配合点眼薬）の作用機序（ぶどう膜強膜流出路・線維柱帯流出路・房水産生抑制）および全身性・局所性副作用として正しいものはどれか？

緑内障の第一選択薬であるプロスタグランジン（$\text{FP}$受容体）関連薬（ラタノプロスト・トラボプロスト・タフルプロスト・ビマトプロスト）は「ぶどう膜強膜流出路からの房水流出を促進」して眼圧を低下させ（1日1回点眼、局所副作用として虹彩色素沈着・眼瞼色素沈着・睫毛異常［まつ毛が長く太くなる］・上眼瞼溝深化があるため点眼後は目の周りを拭き取るか洗顔する）、$\beta$遮断薬点眼（チモロール・カルテオロール）は毛様体での「房水産生を抑制」するが気管支喘息や重度徐脈・心不全患者には禁忌である。緑内障点眼薬の完全整理（薬理・病態・実務の超頻出テーマ！）：①【房水流出促進薬】：1.【ぶどう膜強膜流出路促進】：A. プロスタグランジン$\text{FP}$受容体作動薬（ラタノプロスト・トラボプロスト・タフルプロスト・ビマトプロスト）および $\text{EP}_2$受容体作動薬（オミデネパグイソプロピル：ビマトプロスト等との併用は黄斑浮腫のため禁忌！）＝【1日1回点眼】（頻回点眼するとかえって眼圧下降作用が減弱する！）。副作用の眼瞼色素沈着・多毛を防ぐため【入浴前または洗顔前に点眼し、目の周りにあふれた液を濡れたガーゼ等で拭き取るか洗顔する】よう指導する！B. 交感神経$\alpha_2$受容体刺激薬（ブリモニジン：房水産生抑制＋ぶどう膜強膜流出促進の二重作用）。2.【線維柱帯（シュレム管）流出路促進】：A.【ROCK（Rhoキナーゼ）阻害薬（リパスジル・ネタルスジル）】（線維柱帯細胞の形態変化により主流出路からの流出促進、高頻度の副作用は一過性の【結膜充血】）、B. 副交感神経刺激薬（ピロカルピン：毛様体筋収縮によりシュレム管を開大、縮瞳による暗黒感・調節痙攣あり）、C. $\alpha_1$遮断薬（ブナゾシン：ぶどう膜強膜流出促進）。②【房水産生抑制薬】：1.【$\beta$遮断薬】（チモロール・カルテオロール・ベタキソロール［$\beta_1$選択的］・レボブノロール・ニプラジロール［$\alpha_1\beta$遮断］）：全身吸収により【気管支喘息発作・徐脈・房室ブロック・心不全増悪】を起こすため【喘息・コントロール不良の心不全・洞性徐脈に禁忌】！（点眼後に【1〜5分間閉瞼し涙嚢部を圧迫】することで鼻涙管からの全身吸収を防ぎ副作用を軽減できる！複数点眼時は5分以上間隔をあけ、懸濁性点眼液やゲル化する点眼液［チモプトールXE等］は後に点眼する）。2.【炭酸脱水酵素（CA）阻害薬】（ドルゾラミド・ブリンゾラミド点眼、アセタゾラミド内服/静注：重度腎障害や無尿に禁忌、アセタゾラミドの副作用は低K血症・代謝性アシドーシス）。

【病態・薬物治療：腎・内分泌・代謝疾患（痛風・高尿酸血症、脂質異常症、慢性腎臓病CKD・高カリウム血症・高リン血症）】高尿酸血症・痛風治療薬（アロプリノール・フェブキソスタット・トピロキソスタット・ベンズブロマロン・ドチヌラド・コルヒチン）および脂質異常症治療薬（スタチン・エゼチミブ・フィブラート・PCSK9阻害薬）の作用機序・併用禁忌・注意事項として正しいものはどれか？

キサンチンオキシダーゼ（XOR）阻害薬であるアロプリノール・フェブキソスタット・トピロキソスタットは、6-MPやアザチオプリンの代謝（不活化）を阻害して重篤な骨髄抑制を起こすため「アザチオプリン・メルカプトプリン（6-MP）と併用禁忌」であり、また痛風発作の極期（激痛時）に尿酸降下薬を新たに開始すると関節内の尿酸結晶が剥がれて発作が増悪するため、まずNSAIDsやグルココルチコイドで発作を鎮静化させた後に尿酸降下薬を少量から開始する。高尿酸血症・脂質異常症の超頻出知識：①【高尿酸血症・痛風】：1. 発作前兆期＝【コルヒチン】（微小管重合阻害により好中球遊走を抑制）、発作極期＝【NSAIDs（ナプロキセン・インドメタシン等）または副腎皮質ステロイド】（アスピリンは尿酸排泄を変動させるため避け、発作中に新たに尿酸降下薬を開始してはならない！既に服用中の場合はそのまま同量で継続する）。2.【尿酸生成抑制薬（キサンチンオキシダーゼ［XOR］阻害薬）】：アロプリノール（プリン骨格アナログ：活性代謝物オキシプリノールが腎排泄型のため腎機能低下時は必ず減量！）、フェブキソスタット・トピロキソスタット（非プリン骨格：肝代謝＋腎排泄のため中等度腎障害でも使いやすい）。いずれもキサンチンオキシダーゼで代謝される免疫抑制薬・抗がん薬の【アザチオプリン・メルカプトプリン（6-MP）と併用禁忌】！3.【尿酸排泄促進薬（近位尿細管のURAT1阻害）】：ベンズブロマロン（劇症肝炎の警告あり、定期的肝機能検査必須）、プロベネシド、ドチヌラド（URAT1選択的阻害薬）。尿中尿酸排泄が増えるため酸性尿では【尿酸結石】ができやすく、水分摂取とともに【クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム配合剤（ウラリット）】を併用して尿を pH 6.0〜7.0 の弱酸性〜中性（アルカリ側）に保つ！②【脂質異常症】：1. スタチン系（HMG-CoA還元酵素阻害→肝でのコレステロール合成抑制→肝細胞表面の【LDL受容体発現増加】→血中LDL取り込み促進）：妊婦禁忌、重大な副作用は【横紋筋融解症（筋肉痛・脱力感・血清CK著増・血中/尿中ミオグロビン上昇による赤褐色尿・急性腎不全）】。2. エゼチミブ＝小腸壁の【NPC1L1】を阻害し食事性・胆汁性コレステロール吸収を阻害。3. PCSK9阻害薬（エボロクマブ・アリロクマブ・インクリシラン［siRNA製剤］）＝LDL受容体のリソソーム分解を防ぎリサイクルを促進。4. フィブラート系（ベザフィブラート・フェノフィブラート・ペマフィブラート［SPPARM$\alpha$］）＝【PPAR$\alpha$】刺激によりLPL活性化・トリグリセリド（TG）低下・HDL上昇（ベザフィブラート・フェノフィブラートは腎排泄型のため高度腎障害に禁忌、ペマフィブラートは胆汁排泄型のため腎障害でも使用可！）。

【衛生・公衆衛生学：環境衛生（水質基準：BOD・COD・DO）・化学物質の毒性（ADI・TDI・LD50）・食中毒（細菌性・ウイルス性・自然毒）】水道法の水質基準・汚濁指標（溶存酸素DO・生物化学的酸素要求量BOD・化学的酸素要求量COD）、毒性評価指標（許容一日摂取量ADI・無毒性量NOAEL）、および代表的な食中毒の原因と特徴として正しいものはどれか？

有機物による水質汚濁が進むと水中の溶存酸素（DO）は減少し、BOD（河川の汚濁指標）およびCOD（湖沼・海域の汚濁指標）は増加し、また残留農薬や食品添加物の許容一日摂取量（ADI）は動物実験の最大無毒性量（NOAEL）を安全係数（不確実係数：通常10×10＝100）で割って算出され、腸管出血性大腸菌（O157等）はベロ毒素を産生して溶血性尿毒症症候群（HUS）を起こし、ボツリヌス菌は嫌気性芽胞形成菌で神経毒素（アセチルコリン遊離阻害）により複視・嚥下障害・呼吸筋麻痺を起こす。衛生薬学（水環境・毒性・食中毒）の必須・理論重要事項：①水質指標：有機物汚染が進むと好気性微生物が酸素を消費するため【DO（溶存酸素）は低下】し、【BOD（好気性微生物が5日間で消費する酸素量：河川の環境基準指標）およびCOD（過マンガン酸カリウム等の酸化剤で消費される酸素量：湖沼・海域の環境基準指標）は上昇】する。水道水では遊離残留塩素が蛇口（給水栓）で【0.1 mg/L以上】（結合残留塩素なら0.4 mg/L以上）保持される必要がある。②毒性指標：$\text{ADI（許容一日摂取量：食品添加物・残留農薬）または TDI（耐容一日摂取量：ダイオキシン等の非意図的汚染物質）} = \frac{\text{NOAEL（最大無毒性量）}}{\text{安全係数（種差10×個人差10＝通常100）}}$。また遺伝毒性発がん物質（閾値なし）のリスク評価には実質安全量（VSD）等を用い、作業環境管理では管理濃度・許容濃度・生物学的曝露指標（トルエン＝尿中馬尿酸、キシレン＝尿中メチル馬尿酸、ベンゼン＝尿中フェノール、スチレン＝尿中マンデル酸、トリクロロエチレン＝尿中総三塩化物、鉛＝尿中$\delta$-アミノレブリン酸）を用いる。③食中毒の分類：A.【毒素型】（食品中で増殖した菌が産生した毒素を摂取するため潜伏期間が短い！）：1.【黄色ブドウ球菌】＝手指の化膿創からおにぎり等を汚染し耐熱性毒素【エンテロトキシン】（100℃・30分の加熱でも失活しない！）を産生、潜伏期1〜5時間で激しい嘔吐；2.【ボツリヌス菌】＝偏性嫌気性・芽胞形成菌（いずし・真空パック・瓶詰・乳児のハチミツ摂取［1歳未満はハチミツ禁忌！］）、易熱性の最強神経毒素（ボツリヌストキシン：末梢コリン作動性神経終末からの【アセチルコリン遊離阻害】）により複視・眼瞼下垂・構音嚥下障害・呼吸麻痺；3. セレウス菌（嘔吐型：耐熱性のセレウリド、チャーハン・ピラフ等）。B.【感染型】：サルモネラ属菌（鶏卵等）、腸炎ビブリオ（好塩菌：魚介類刺身）、カンピロバクター（微好気性菌：鶏肉の生食、潜伏期2〜7日と長く、1〜3週後に【ギラン・バレー症候群】を合併することがある！）、腸管出血性大腸菌（O157等：ベロ毒素［志賀毒素：リボソーム60Sを不活化しタンパク質合成阻害］により激しい血便と【溶血性尿毒症症候群（HUS：溶血性貧血・血小板減少・急性腎不全の3徴）】）、ウエルシュ菌（嫌気性芽胞形成菌：大鍋で作ったカレーやシチューの室温放置）、ノロウイルス（二枚貝等、冬場に最多）。④自然毒：【フグ毒（テトロドトキシン）】および麻痺性貝毒（サキシトキシン）は【電位依存性$\text{Na}^+$チャネルを選択的に遮断】して神経・筋麻痺（呼吸停止）を起こし、ジャガイモの芽・緑皮部の【ソラニン・チャコニン】は【コリンエステラーゼ阻害作用】および膜障害作用を持つ。

【病態・薬物治療：悪性腫瘍（肺がん・乳がん・大腸がん・胃がん・白血病）の分子標的薬・免疫チェックポイント阻害薬とコンパニオン診断】がん種ごとのドライバー遺伝子変異・バイオマーカー（EGFR・ALK・HER2・RAS・BRAF・BCR-ABL・PD-L1・MSI-High）と対応する分子標的薬・免疫チェックポイント阻害薬の組み合わせとして正しいものはどれか？

慢性骨髄性白血病（フィラデルフィア染色体：BCR-ABL融合遺伝子）にはイマチニブ・ダサチニブ、HER2陽性乳がん・胃がんにはトラスツズマブ（およびトラスツズマブデルクステカン）、EGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺がんにはオシメルチニブ・ゲフィチニブ、大腸がんではRAS（KRAS/NRAS）遺伝子が「野生型（変異なし）」の場合に限り抗EGFR抗体薬（セツキシマブ・パニツムマブ）が適応となり、免疫チェックポイント阻害薬（ニボルマブ・ペムブロリズマブ：抗PD-1抗体）では自己免疫性の免疫関連有害事象（irAE：1型糖尿病・甲状腺機能異常・間質性肺炎・大腸炎・重症筋無力症等）に注意する。がん分子標的薬とコンパニオン診断の最重要一覧（薬理・病態・実務で超頻出！）：①【非小細胞肺がん】：EGFR遺伝子変異陽性＝ゲフィチニブ・エルロチニブ・アファチニブ・【オシメルチニブ（T790M耐性変異にも有効）】；ALK融合遺伝子陽性＝アレクチニブ・クリゾチニブ・ブリグチニブ・ロルラチニブ；ROS1融合遺伝子陽性＝エヌトレクチニブ・クリゾチニブ。②【乳がん・胃がん】：HER2過剰発現（陽性）＝【トラスツズマブ】（抗HER2抗体：心機能低下［心不全］に注意！）、ペルツズマブ、トラスツズマブデルクステカン（ADC：間質性肺炎に注意）、ラパチニブ；ホルモン受容体（ER/PgR）陽性乳がん＝閉経前はタモキシフェン（抗エストロゲン薬：子宮体がんリスク）＋LH-RHアゴニスト（リュープロレリン・ゴセレリン）、閉経後はアロマターゼ阻害薬（アナストロゾール・レトロゾール・エキセメスタン：骨粗鬆症リスク）＋CDK4/6阻害薬（パルボシクリブ・アベマシクリブ）；BRCA遺伝子変異陽性＝オラパリブ（PARP阻害薬）。③【大腸がん】：抗VEGF抗体【ベバシズマブ】（血管新生阻害：副作用は【高血圧・タンパク尿・消化管穿孔・創傷治癒遅延・出血・血栓塞栓症】）；抗EGFR抗体【セツキシマブ・パニツムマブ】＝下流の【RAS（KRAS/NRAS）遺伝子が「野生型（変異なし）」】の患者にのみ有効！（RAS変異型では下流が恒常的に活性化しているため上流のEGFRを塞いでも無効！またざ瘡様皮疹・低マグネシウム血症が好発）。④【造血器腫瘍】：慢性骨髄性白血病（CML：t(9;22)フィラデルフィア染色体・BCR-ABLチロシンキナーゼ）＝【イマチニブ・ダサチニブ・ニロチニブ・ボスチニブ・ポナチニブ・アシミニブ】；CD20陽性B細胞性非ホジキンリンパ腫＝【リツキシマブ】（抗CD20抗体：投与前に必ずHBs抗原・HBs抗体・HBc抗体を検査し【B型肝炎ウイルス再活性化（de novo B型肝炎）】を予防する！）；急性前骨髄球性白血病（APL：t(15;17) PML-RAR$\alpha$）＝トレチノイン（ATRA：分化誘導療法、分化症候群に注意）。⑤【免疫チェックポイント阻害薬】：抗PD-1抗体（ニボルマブ・ペムブロリズマブ）、抗PD-L1抗体（アテゾリズマブ・デュルバルマブ・アベルマブ）、抗CTLA-4抗体（イピリムマブ）。T細胞のブレーキを解除するため、全身の臓器に自己免疫疾患様の【irAE（劇症1型糖尿病・甲状腺機能障害・下垂体炎・副腎不全・間質性肺炎・大腸炎・重症筋無力症・心筋炎）】が起こり得る。

【薬剤師国家試験：試験構成と合格基準（全345問・必須問題70%かつ各科目30%・禁忌肢）】厚生労働省が実施する薬剤師国家試験（2日間・全345問）の出題区分（必須問題・薬学理論問題・薬学実践問題）および合格基準として正しいものはどれか？

9領域（物理・化学・生物・衛生・薬理・薬剤・病態薬物治療・法規制度倫理・実務）の全345問（必須問題90問＋薬学理論問題105問＋薬学実践問題150問）で構成され、①全問題の得点が基準点以上、②必須問題について全問題に対する配点の「70%以上」でかつ構成する各科目の得点がすべて「30%以上」、③禁忌肢の選択数が「2問以下」のすべてを満たすことが合格基準である。薬剤師国家試験（2日間・全345問）の最新構造：①【必須問題（90問）】：物理5・化学5・生物5・衛生10・薬理15・薬剤15・病態薬物治療15・法規制度倫理10・実務10の計90問（1問1点に近い基本問題）。合格には必須問題全体で【70%以上（63点以上）】、かつ各科目すべてで【30%以上】（5問科目は2問以上、10問科目は3問以上、15問科目は5問以上）が必須！②【一般問題（薬学理論問題105問＋薬学実践問題150問＝255問）】：薬学実践問題（150問）は「実務単科問題（20問）」と、実務と他領域を組み合わせた2連問・4連問の「複合問題（130問）」から成る。③総合得点基準（相対基準：例年210〜225点前後／690点満点※1問2点換算）に加え、【禁忌肢の選択数が2問以下】であることが合格要件である。

【薬理学・病態薬物治療：糖尿病治療薬（インスリン・SU薬・グリニド薬・ビグアナイド薬・チアゾリジン薬・α-GI・DPP-4阻害薬・GLP-1受容体作動薬・SGLT2阻害薬・イメグリミン）】各種糖尿病治療薬の作用機序・重大な副作用・禁忌の組み合わせとして正しいものはどれか？

ビグアナイド薬（メトホルミン）はAMPK活性化により肝臓での糖新生を抑制し、重篤な副作用である「乳酸アシドーシス」を防ぐため重度腎機能障害（eGFR 30未満）やヨード造影剤検査前後・脱水時には禁忌または一時休薬とし、SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン等）は近位尿細管でのグルコース再吸収を阻害して尿糖排泄を促進し（副作用：尿路・性器感染症、脱水、正常血糖ケトアシドーシス）、慢性心不全や慢性腎臓病の適応も持つ。糖尿病治療薬の完全比較（必須・理論・実践の最重要頻出テーマ）：①【インスリン分泌促進系（血糖非依存性：低血糖と体重増加に注意）】：A. SU薬（グリメピリド・グリクラジド・グリベンクラミド）および B. グリニド薬（ナテグリニド・ミチグリニド・レパグリニド：食直前服用で食後高血糖改善）＝膵$\beta$細胞のSU受容体（$\text{K}_{\text{ATP}}$チャネル）を閉鎖→脱分極→電位依存性$\text{Ca}^{2+}$チャネル開口→インスリン分泌促進。②【インスリン分泌促進系（インクレチン関連薬＝血糖値依存性：単剤では低血糖を起こしにくい！）】：A. DPP-4阻害薬（シタグリプチン・ビルダグリプチン・リナグリプチン［胆汁排泄型で腎不全でも減量不要！］・テネリグリプチン）、B. GLP-1受容体作動薬（リラグルチド・デュラグルチド・セマグルチド［注射および経口剤あり］、GIP/GLP-1受容体作動薬チルゼパチド：膵$\beta$細胞のGs共役受容体刺激でcAMP上昇→血糖依存的インスリン分泌促進＋グルカゴン分泌抑制＋胃内容物排出遅延＋食欲抑制による体重減少）。③【インスリン抵抗性改善系】：A.【メトホルミン（ビグアナイド薬）】：肝での糖新生抑制・骨格筋での糖利用促進。副作用は【乳酸アシドーシス】（eGFR $< 30$ で禁忌、eGFR 30〜45は慎重投与、ヨード造影剤使用時は一時休薬！）。B.【ピオグリタゾン（チアゾリジン薬）】：核内受容体【PPAR$\gamma$】を刺激し小型脂肪細胞分化・アディポネクチン増加・TNF-$\alpha$減少。腎集合管でのNa・水再吸収を促進し【浮腫・体重増加・心不全増悪】を起こすため【心不全患者および膀胱がん患者には禁忌】！（女性では骨折リスク上昇にも注意）。④【糖吸収・排泄調節系】：A. $\alpha$-グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース・ボグリボース・ミグリトール：【食直前】服用、低血糖時は必ず【ブドウ糖】を投与！）、B.【SGLT2阻害薬】（イプラグリフロジン・ダパグリフロジン・エンパグリフロジン・カナグリフロジン等：近位尿細管のSGLT2阻害で尿糖排泄、体重減少・心腎保護作用あり。副作用は【尿路感染症・性器カンジダ症・脱水・正常血糖糖尿病ケトアシドーシス】）。⑤【イメグリミン】：ミトコンドリア機能改善によりグルコース濃度依存的インスリン分泌促進と糖新生抑制の両作用を併せ持つ。

【病態・薬物治療：気管支喘息とCOPD（慢性閉塞性肺疾患）の吸入薬・治療ステップとアスピリン喘息（NSAIDs過敏喘息）】気管支喘息の長期管理薬（コントローラー：吸入ステロイド薬ICS・LABA・LAMA・LTRA・抗IgE抗体・抗IL-5抗体・抗IL-4/13受容体抗体）と発作治療薬（リリーバー：SABA）、およびCOPDの第一選択薬やアスピリン喘息の機序として正しいものはどれか？

気管支喘息の長期管理の基本は気道の慢性好酸球性炎症を抑える「吸入ステロイド薬（ICS：フルチカゾン・ブデソニド等、副作用の口腔カンジダ症・嗄声を防ぐため吸入後のうがいが必須※シクレソニドは肺内で活性化されるプロドラッグ）」であり、一方COPDの安定期治療の第一選択は気管支拡張薬である「長時間作用性抗コリン薬（LAMA：チオトロピウム等）および長時間作用性β2刺激薬（LABA）」であり、アスピリン喘息ではCOX-1阻害によりロイコトリエンが過剰産生されて大発作を起こすため酸性NSAIDsおよびコハク酸エステル型ステロイド急速静注が禁忌である。気管支喘息とCOPDの薬物治療の完全対比：①【気管支喘息】（好酸球・マスト細胞・Th2サイトカインによる可逆性の気道炎症）：治療の根幹は【吸入ステロイド薬（ICS）】であり、ステップに応じてICS/LABA配合剤、LAMA、ロイコトリエン受容体拮抗薬（LTRA：プランルカスト・モンテルカスト）、テオフィリン徐放製剤、生物学的製剤（オマリズマブ［抗IgE抗体］、メポリズマブ・ベンラリズマブ［抗IL-5/IL-5R抗体］、デュピルマブ［抗IL-4/13R抗体］、テゼペルマブ［抗TSLP抗体］）を併用する（気管支喘息に対してICSなしのLABA単剤使用は喘息死リスクを高めるため不可！）。ICS吸入後は口腔・咽頭に残留した薬物による【口腔カンジダ症・嗄声（声のかすれ）】を予防するため必ず【うがい（または口すすぎ後の吐き出し・飲水）】を指導する。②【COPD】（タバコ煙等による非可逆性の気流閉塞・好中球性炎症）：安定期の第一選択は気管支拡張薬である【LAMA（チオトロピウム・グリコピロニウム・ウメクリジニウム・アクリジニウム）またはLABA（インダカテロール・オルダテロール等）、あるいはLAMA/LABA配合剤】であり、好酸球増多や喘息合併（ACO）がある場合にICSを追加する。③【アスピリン喘息（NSAIDs過敏喘息：成人喘息の約5〜10%、鼻茸・好酸球性副鼻腔炎を合併しやすい）】：アスピリンだけでなくロキソプロフェン・ジクロフェナク・インドメタシン（外用貼付剤・坐剤・点眼剤もすべて含む！）などの【COX-1阻害作用を持つすべての酸性NSAIDs】により、アラキドン酸代謝がリポキシゲナーゼ経路へ傾き【システイニルロイコトリエン（$\text{LTC}_4, \text{LTD}_4, \text{LTE}_4$）が過剰産生】されて重篤な喘息発作を誘発する（選択的COX-2阻害薬のセレコキシブや塩基性消炎鎮痛薬のチアラミドは比較的安全性が高い）。さらに発作治療時、【コハク酸エステル型ステロイド（ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム［ソル・コーテフ］、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム［ソル・メドロール］）の急速静注】はコハク酸エステル構造に対する過敏反応で発作を劇的に悪化させるため、リン酸エステル型（デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム・ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウム・ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム）を緩徐に点滴する！

【薬理学・病態薬物治療：抗凝固薬（ワルファリン・ヘパリン・DOAC）と抗血小板薬】血栓塞栓症に用いる抗凝固薬（ワルファリン・未分画ヘパリン・低分子ヘパリン・フォンダパリヌクス・ダビガトラン・リバーロキサバン・アピキサバン・エドキサバン）および抗血小板薬の作用機序・モニタリング指標・中和薬として正しいものはどれか？

ワルファリンは肝臓でのビタミンKエポキシド還元酵素（VKOR）を阻害してビタミンK依存性凝固因子（第II・VII・IX・X因子およびプロテインC・S）の生合成を阻害し（PT-INRでモニタリング、納豆・クロレラ・青汁は摂取禁止、拮抗薬はビタミンK2［メナテトレノン］や乾燥人プロトロンビン複合体）、直接トロンビン（IIa）阻害薬は「ダビガトラン（中和薬：イダルシズマブ）」、直接第Xa因子阻害薬は「リバーロキサバン・アピキサバン・エドキサバン（中和薬：アンデキサネットアルファ）」である。抗血栓薬の完全整理（毎年必出！）：①【抗凝固薬（静脈血栓・心房細動の心原性脳塞栓予防）】：1.【ワルファリン】：肝でのビタミンKサイクル（VKOR）を阻害し、第【II・VII・IX・X】因子（覚え方：1972＝イクナツ）の生合成を阻害する。既に血中にある凝固因子が消失するまで効果発現に2〜3日かかり、試験管内（in vitro）では無効！胎盤を通過し催奇形性があるため【妊婦禁忌】（妊婦には胎盤を通過しないヘパリンを用いる）。モニタリングは【PT-INR】（通常2.0〜3.0、70歳以上の非弁膜症性心房細動では1.6〜2.6）。納豆（納豆菌が腸内でビタミンKを合成）・クロレラ・青汁は作用を減弱させるため摂取禁止。2.【ヘパリン類】：アンチトロンビン（AT）に結合して構造変化を起こし、トロンビン（IIa）および第Xa因子を阻害する（in vivo・in vitroともに即効性あり、モニタリングは【APTT】、中和薬は塩基性タンパク質の【プロタミン硫酸塩】、重大な副作用は抗PF4/ヘパリン複合体抗体による血小板活性化【ヘパリン起因性血小板減少症（HIT：血小板が激減し動静脈血栓を生じる→直ちにヘパリン中止しアルガトロバン投与！）】）。なお低分子ヘパリン（エノキサパリン・ダルテパリン）や合成五糖類（フォンダパリヌクス）はATを介して【第Xa因子を選択的に阻害】し出血リスクが低い。3.【DOAC（直接経口抗凝固薬）】：ダビガトラン＝直接【トロンビン（IIa）】阻害薬（プロドラッグ、腎排泄率80%と高くCCr＜30 mL/minで禁忌、カプセル吸湿性のため一包化不可、中和薬は抗ダビガトラン抗体【イダルシズマブ】）；リバーロキサバン・アピキサバン・エドキサバン＝直接【第Xa因子】阻害薬（中和薬は【アンデキサネットアルファ】）。②【抗血小板薬（動脈血栓：心筋梗塞・アテローム血栓性脳梗塞）】：A. アスピリン（COX-1を不可逆的にアセチル化し$\text{TXA}_2$合成阻害：低用量［81〜100mg］で用い、高用量では血管内皮の$\text{PGI}_2$合成も阻害してしまう［アスピリンジレンマ］）、B. $\text{P2Y}_{12}$（ADP）受容体遮断薬（クロピドグレル・プラスグレル［チエノピリジン系：不可逆的阻害］、チカグレロル［可逆的阻害］）、C. PDE3阻害薬（シロスタゾール：cAMP増加による血小板凝集抑制＋血管拡張作用、頻脈を生じるためうっ血性心不全に禁忌！）。

【薬学実践・生物統計・EBM：臨床試験デザイン・オッズ比・相対危険度（リスク比）・絶対リスク減少（ARR）・治療必要数（NNT）・感度・特異度・陽性的中率】実務・衛生・病態で出題されるEBM（根拠に基づく医療）の評価指標において、ある新薬群の発症率（イベント発生率）が 2%（0.02）、プラセボ群の発症率が 6%（0.06）であった場合の「相対リスク（RR）」「相対リスク減少（RRR）」「絶対リスク減少（ARR）」および「治療必要数（NNT：Number Needed to Treat）」として正しいものはどれか？

相対リスク $\text{RR} = 0.02 / 0.06 = 1/3$（約 0.33）、相対リスク減少 $\text{RRR} = 1 - \text{RR} = (0.06 - 0.02) / 0.06 = 2/3$（約 66.7%）、絶対リスク減少 $\text{ARR} = 0.06 - 0.02 = 0.04$（4%）、治療必要数 $\text{NNT} = 1 / \text{ARR} = 1 / 0.04 = 25\text{人}$ である。EBM・疫学統計の必須計算公式（実務・衛生・病態のすべてで出題！）：①【介入研究（ランダム化比較試験：RCT）の指標】（治療群のイベント発生率を $E_\text{T} = 0.02$、対照群の発生率を $E_\text{C} = 0.06$ とする）：1. 相対リスク（リスク比）$\text{RR} = \frac{E_\text{T}}{E_\text{C}} = \frac{0.02}{0.06} = \frac{1}{3} \approx 0.33$；2. 相対リスク減少 $\text{RRR} = \frac{E_\text{C} - E_\text{T}}{E_\text{C}} = 1 - \text{RR} = \frac{2}{3} \approx 66.7\%$；3.【絶対リスク減少（寄与危険度減少）】$\text{ARR} = E_\text{C} - E_\text{T} = 0.06 - 0.02 = 0.04$（4%）；4.【治療必要数（NNT：1人のイベント発症を防ぐために何人の患者を治療する必要があるか）】$\text{NNT} = \frac{1}{\text{ARR}} = \frac{1}{E_\text{C} - E_\text{T}} = \frac{1}{0.04} = 25\text{人}$（NNTが小さいほど治療効率が高い！有害事象が1人増える人数は $\text{NNH} = 1/\text{ARI}$）。②【観察研究の比較】：A.【コホート研究】（要因の有無で分けて将来に向かって追跡する前向き研究：希少疾患には不向きだが【相対危険度（リスク比）と寄与危険度を直接算出できる】）；B.【症例対照研究（ケース・コントロール研究）】（疾病の有無で分けて過去の曝露を調べる後ろ向き研究：希少疾患に強く短期間・低コストだが、思い出しバイアスが入りやすく、発生率が直接求まらないため【オッズ比（$ad/bc$）】で相対危険度を近似する）。③【検査の特性】：感度（罹患者が陽性になる確率）と特異度（非罹患者が陰性になる確率）は検査固有の値だが、【陽性的中率（陽性者のうち本当に罹患している確率）】は対象集団の【有病率（事前確率）が高くなるほど高くなる】！

【法規・制度・倫理：医薬品開発（非臨床試験GLP・臨床試験GCP・製造管理GMP・製造販売後GPSP/GVP）と医薬品副作用被害救済制度】新薬の開発プロセス（第I相〜第III相臨床試験）と各種基準（GLP・GCP・GMP・GQP・GVP・GPSP）、およびPMDA（医薬品医療機器総合機構）が実施する「医薬品副作用被害救済制度」の対象と対象外医薬品として正しいものはどれか？

医薬品の臨床試験（治験）の実施基準は「GCP」、非臨床安全性試験の基準は「GLP」、製造管理及び品質管理の基準は「GMP」であり、医薬品を適正に使用したにもかかわらず発生した重篤な副作用（入院相当以上等）に対して医療費・医療手当・障害年金・遺族年金等を給付する「医薬品副作用被害救済制度」において、「抗がん薬・免疫抑制薬」等の救命のため副作用が予見される指定医薬品は給付の対象外である。医薬品開発と安全対策・救済制度の完全整理：①各種G省令：A.【GLP】＝医薬品の安全性に関する非臨床試験（動物実験での単回・反復投与毒性、生殖発生毒性、遺伝毒性、がん原性等）の実施基準；B.【GCP】＝医薬品の臨床試験（治験）の実施基準（ヘルシンキ宣言に基づく被験者の人権保護・文書によるインフォームドコンセント・治験審査委員会［IRB：医学薬学等の専門家以外の委員および実施医療機関・治験審査委員会の設置者と利害関係を有しない外部委員を含めることが必須！］）；C.【GMP】＝製造所における製造管理及び品質管理の基準；D.【GQP（品質管理）・GVP（製造販売後安全管理）】＝製造販売業の許可要件！；E.【GPSP】＝製造販売後の調査及び試験（使用成績調査・製造販売後データベース調査・製造販売後臨床試験→再審査・再評価）の実施基準。②臨床試験の相：第I相（少数の健康成人［抗がん薬は患者］：安全性と薬物動態PK）、第II相（少数の患者：探索的・用法用量の設定）、第III相（多数の患者：検証的・ランダム化二重盲検比較試験）。③【医薬品副作用被害救済制度（PMDA）】：適正使用にもかかわらず生じた入院を要する程度の疾病・日常生活が著しく制限される程度の障害・死亡に対し、医療費（自己負担分）・医療手当・障害年金・障害児養育年金・遺族年金・遺族一時金・葬祭料を支給（医療費・医療手当の請求期限は支給対象費用の支払日等から【5年以内】）。ただし【がんその他の特殊疾病に使用される医薬品（抗がん薬・免疫抑制薬等）や人体に直接使用するものではない診断用薬等】は対象外！

【薬物動態学（PK）・TDM：点滴静注・反復投与における定常状態平均血中濃度（$C_{\text{ss}}$）と非線形薬物動態（ミカエリス・メンテン式：フェニトイン）】定速静脈内点滴（速度 $R_0$）および反復投与（投与量 $D$・投与間隔 $\tau$・バイオアベイラビリティ $F$）における定常状態血中濃度 $C_{\text{ss}}$、定常状態到達時間、ならびにフェニトインの非線形動態（ミカエリス・メンテン式）の計算として正しいものはどれか？

線形動態では定常状態平均血中濃度 $C_{\text{ss,ave}} = \frac{F \cdot D}{CL_\text{tot} \cdot \tau}$（点滴静注では $C_{\text{ss}} = \frac{R_0}{CL_\text{tot}}$）であり、消失半減期 $t_{1/2}$ の約4〜5倍の時間で定常状態の94〜97%に達し、一方ミカエリス・メンテン式 $X_0 = \frac{V_{\text{max}} \cdot C_{\text{ss}}}{K_\text{m} + C_{\text{ss}}}$ に従うフェニトインでは投与量を少し増やしただけで定常状態血中濃度が加速度的に急上昇する。TDM（治療薬物モニタリング）の最重要計算と対象薬：①線形動態の定常状態：$C_{\text{ss}} = \frac{R_0}{CL_\text{tot}} = \frac{R_0}{k_\text{e} \cdot V_\text{d}}$。定常状態の $x\%$ に到達する時間は消失半減期 $t_{1/2}$ のみによって決まり（$t_{1/2}$ の1倍で50%、2倍で75%、3倍で87.5%、3.3倍で90%、4倍で93.75%、5倍で96.9%）、【点滴速度 $R_0$ を変えても定常状態到達時間は一切変わらない】！（急速に $C_{\text{ss}}$ に到達させたい場合は初回負荷量 $D_\text{L} = C_{\text{ss}} \cdot V_\text{d} = \frac{R_0}{k_\text{e}}$ を静注する）。②【フェニトインの非線形動態（肝代謝酵素CYP2C9/2C19の飽和）】：1日投与速度 $X_0\text{ [mg/day]} = \frac{V_{\text{max}} \cdot C_{\text{ss}}}{K_\text{m} + C_{\text{ss}}}$、すなわち $C_{\text{ss}} = \frac{K_\text{m} \cdot X_0}{V_{\text{max}} - X_0}$。投与量 $X_0$ が最大代謝速度 $V_{\text{max}}$ に近づくと分母が0に近づくため、わずかな増量で血中濃度 $C_{\text{ss}}$ が急激に跳ね上がり中毒（眼振・運動失調・構音障害・歯肉増殖）を起こす！③主なTDM対象薬と有効血中濃度域：フェニトイン（10〜20 μg/mL：低アルブミン血症や腎不全では遊離型分率 $f_\text{u}$ が上昇するため補正が必要！）、カルバマゼピン（4〜12 μg/mL）、バルプロ酸（50〜100 μg/mL）、炭酸リチウム（0.6〜1.2 mEq/L）、ジゴキシン（0.8〜2.0 ng/mL、心不全では 0.5〜0.8 ng/mL）、テオフィリン（5〜15 μg/mL）、バンコマイシン（AUC/MIC $\ge 400$、トラフ値 10〜20 μg/mL：副作用は腎障害・第8脳神経障害・急速点滴によるレッドマン症候群［ヒスタミン遊離：60分以上かけて点滴］）、アミノグリコシド系（ピーク値で有効性［濃度依存性殺菌］、トラフ値 $< 2\text{ }\mu\text{g/mL}$ で腎・聴覚障害回避）。

【物理・化学・生物：酸塩基平衡とヘンダーソン・ハッセルバルヒの式（分子型・イオン型比率と膜透過）】$\text{p}K_\text{a} = 4.4$ の弱酸性薬物について、胃液中（$\text{pH} = 1.4$）および血漿中（$\text{pH} = 7.4$）における「分子型（非解離型 $[\text{HA}]$）」と「イオン型（解離型 $[\text{A}^-]$）」の存在比率、ならびにpH分配仮説に基づく生体膜透過性として正しいものはどれか？

胃液中（pH 1.4）では $[\text{HA}] : [\text{A}^-] = 1,000 : 1$ となって脂溶性の高い分子型が圧倒的に多く生体膜を透過しやすいのに対し、血漿中（pH 7.4）では $[\text{HA}] : [\text{A}^-] = 1 : 1,000$ となってイオン型が大多数を占める。ヘンダーソン・ハッセルバルヒの式（薬剤学・物理化学の最重要公式）：①【弱酸性薬物（$\text{HA} \rightleftharpoons \text{H}^+ + \text{A}^-$）】：$\text{pH} - \text{p}K_\text{a} = \log_{10}\frac{[\text{A}^-（\text{イオン型}）]}{[\text{HA}（\text{分子型}）]}$ $\text{pH} = 1.4$ のとき $1.4 - 4.4 = -3$ より $[\text{A}^-]/[\text{HA}] = 10^{-3} = 1/1,000$（分子型が1,000倍）。$\text{pH} = 7.4$ のとき $7.4 - 4.4 = +3$ より $[\text{A}^-]/[\text{HA}] = 10^3 = 1,000$（イオン型が1,000倍）。②【弱塩基性薬物（$\text{BH}^+ \rightleftharpoons \text{H}^+ + \text{B}$）】では逆に $\text{pH} - \text{p}K_\text{a} = \log_{10}\frac{[\text{B}（\text{分子型}）]}{[\text{BH}^+（\text{イオン型}）]}$ となる。③【pH分配仮説】：生体膜（脂質二重層）を単純拡散で透過できるのは脂溶性の【分子型（非解離型）】のみ！したがって弱酸性薬物（フェノバルビタール・サリチル酸［アスピリン］等）の中毒時には、【炭酸水素ナトリウム（メイロン）】を静注して尿を【アルカリ性】にすると尿中でイオン型（$\text{A}^-$）が増えて尿細管再吸収が抑制され、腎排泄が劇的に促進される（逆に覚醒剤等の弱塩基性薬物の中毒では尿を酸性化すると排泄が促進される）。

【中毒・救急薬学：薬物・毒物中毒と特異的解毒薬・拮抗薬】急性薬物・農薬・金属中毒に対する「特異的解毒薬（拮抗薬）」の組み合わせとして完全に正しいものはどれか？

アセトアミノフェン中毒＝N-アセチルシステイン、有機リン系殺虫剤中毒＝アトロピン＋プラリドキシム（PAM）、ベンゾジアゼピン系薬過量＝フルマゼニル、オピオイド過量＝ナロキソン、メタノール・エチレングリコール中毒＝ホメピゾール（アルコール脱水素酵素阻害）、シアン化合物中毒＝ヒドロキソコバラミン（または亜硝酸アミル＋チオ硫酸ナトリウム）、メトトレキサート中毒＝ホリナートカルシウム（ロイコボリン）。急性中毒と解毒薬の完全対応表（必須・理論・実務のすべてで超頻出！）：①【アセトアミノフェン過量投与】：CYP2E1により有毒代謝物【NAPQI（N-アセチル-p-ベンゾキノンイミン）】が生成されグルタチオンが枯渇して劇症肝炎を起こす → グルタチオン前駆体である【N-アセチルシステイン】を経口または静注！②【有機リン系殺虫剤・サリン中毒】：【アトロピン（ムスカリン受容体遮断）】＋【プラリドキシム（PAM：リン酸化されたAChEの再賦活※カルバメート系中毒にはPAMは無効・禁忌に近い）】。③【パラコート（除草剤）中毒】：活性酸素（スーパーオキシド）を発生させ致死的な【進行性肺線維症】を起こすため、【酸素吸入は肺障害を劇的に増悪させるため絶対禁忌】！④【メタノール・エチレングリコール中毒】：アルコール脱水素酵素により有毒なギ酸（視神経障害・代謝性アシドーシス）やシュウ酸（腎不全）が生じるため、アルコール脱水素酵素阻害薬【ホメピゾール】を投与する。⑤【重金属中毒キレート剤】：ヒ素・水銀・金＝ジメルカプロール（BAL：筋肉内注射）、鉛＝エデト酸カルシウム二ナトリウム（$\text{CaNa}_2\text{EDTA}$）、銅（ウィルソン病）＝D-ペニシラミン・トリエンチン（＋亜鉛製剤）、鉄＝デフェロキサミン・デフェラシロクス、放射性セシウム・タリウム＝ヘキサシアノ鉄（II）酸鉄（III）（プルシアンブルー）。⑥【メトトレキサート高用量療法後の救援療法（ロイコボリン・レスキュー）】：活性型葉酸である【ホリナートカルシウム（ロイコボリン）】を投与。

【病態・薬物治療：免疫・アレルギー・自己免疫疾患（関節リウマチ・全身性エリテマトーデス・気管支喘息）と骨粗鬆症治療薬】関節リウマチの第一選択薬「メトトレキサート（MTX）」の投与法・葉酸併用・副作用、および骨粗鬆症治療薬（ビスホスホネート製剤・デノスマブ・ロモソズマブ・テリパラチド・SERM・活性型ビタミンD3）の服薬指導として正しいものはどれか？

関節リウマチのアンカードラッグであるメトトレキサート（MTX）は「1週間のうち特定の1日または2日にのみ偏らせて服用（週1回間欠投与）」し、副作用（口内炎・肝機能障害・骨髄抑制）軽減のためMTX最終服用後24〜48時間後に「葉酸（フォリアミン）」を服用（間質性肺炎には葉酸は無効）し、また経口ビスホスホネート製剤（アレンドロン酸・リセドロン酸等）は「起床時にコップ1杯（約180 mL）の水（カルシウムの多い硬水や牛乳は不可）で噛まずに服用し、食道潰瘍予防のため服用後少なくとも30分間（ミノドロン酸等も30分、イバンドロン酸は60分間）は横にならず水以外の飲食を控える」よう指導する。関節リウマチと骨粗鬆症の超重要服薬指導（実務・病態で毎年出題！）：①【関節リウマチ（RA）のメトトレキサート（MTX）】：抗がん薬・免疫抑制薬としては連日または高用量で使うが、RAでは【週間単位（例：月曜朝・月曜夕・火曜朝の計3回など週1〜2日間のみ服用し、残りの5〜6日間は休薬する！）】で服用する。誤って毎日連日服用すると致死的な【骨髄抑制（汎血球減少）・重篤な肝障害・敗血症】を起こすため服薬指導が最重要！MTX最終服用から24〜48時間後に【葉酸（フォリアミン）】を週1回服用することで口内炎・消化器症状・肝障害・骨髄抑制を予防できる（ただし【間質性肺炎】はアレルギー機序等のため葉酸では予防できない）。またMTXは催奇形性があるため【妊婦・授乳婦に禁忌】、腎排泄型のため重度腎障害にも禁忌、NSAIDsやプロベネシドとの併用で尿細管分泌が競合阻害され血中濃度が上昇する。生物学的製剤（抗TNF-$\alpha$抗体：インフリキシマブ・アダリムマブ・ゴリムマブ・セルトリズマブペゴル、可溶性TNF受容体：エタネルセプト、抗IL-6受容体抗体：トシリズマブ・サリルマブ、CTLA-4-Ig：アバタセプト）やJAK阻害薬（トファシチニブ・バリシチニブ・ウパダシチニブ等：帯状疱疹に注意）投与前には結核・B型肝炎のスクリーニングが必須！②【骨粗鬆症治療薬】：1.【ビスホスホネート（BP）製剤】（アレンドロン酸・リセドロン酸・ミノドロン酸・イバンドロン酸・ゾレドロン酸）：ヒドロキシアパタイトに結合し破骨細胞に取り込まれてアポトーシスを誘導（骨吸収抑制）。経口剤は吸収率が1%未満と極めて低く$\text{Ca}^{2+}, \text{Mg}^{2+}$等とキレートを作るため【起床時（空腹時）にコップ1杯の水で服用し30分間（イバンドロン酸は60分間）横にならず絶飲食】！重大な副作用は【顎骨壊死（抜歯等の前に歯科医と連携）・非定型大腿骨骨折】。2.【デノスマブ】（抗RANKL抗体：6ヶ月に1回皮下注、重篤な【低カルシウム血症】を防ぐためCa・ビタミンDを併用）。3.【選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM：ラロキシフェン・バゼドキシフェン）】：骨ではエストロゲン作用で骨吸収抑制、乳腺・子宮では抗エストロゲン作用。副作用は【静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症）】のため長期不動患者や妊婦に禁忌。4.【骨形成促進薬】：テリパラチド（PTH製剤：間欠投与により骨芽細胞を活性化、骨肉腫リスクのため生涯投与期間が通算【24ヶ月（2年間）】までに制限！）および【ロモソズマブ】（抗スクレロスチン抗体：骨形成促進＋骨吸収抑制の二重作用、12ヶ月間限定、心血管系事象に注意）。

【薬物動態学（PK）：バイオアベイラビリティ（生物学的利用能 $F$）と肝クリアランス（肝抽出率 $E_\text{H}$・ウェルモデル）】経口投与された薬物のバイオアベイラビリティ $F$ を規定する3因子（$F = F_\text{a} \cdot F_\text{g} \cdot F_\text{H}$）、および肝血流量 $Q_\text{H}$ と肝固有クリアランス $CL_{\text{int}}$・血漿タンパク非結合率 $f_\text{u}$ の関係（肝抽出率が高い「血流律速型薬物」と肝抽出率が低い「固有クリアランス律速型薬物」）として正しいものはどれか？

肝抽出率 $E_\text{H}$ が極めて小さい薬物（$Q_\text{H} \gg f_\text{u} \cdot CL_{\text{int}}$：ワルファリン・フェニトイン・テオフィリン等）では肝クリアランス $CL_\text{H} \approx f_\text{u} \cdot CL_{\text{int}}$（固有クリアランス・蛋白結合律速型）となり、肝抽出率が極めて大きい薬物（$Q_\text{H} \ll f_\text{u} \cdot CL_{\text{int}}$：リドカイン・プロプラノロール・モルヒネ・ニトログリセリン等）では $CL_\text{H} \approx Q_\text{H}$（肝血流律速型）となって経口投与時に大きな肝初回通過効果を受ける。肝クリアランス（Well-stirred model：$CL_\text{H} = Q_\text{H} \cdot E_\text{H} = \frac{Q_\text{H} \cdot f_\text{u} \cdot CL_{\text{int}}}{Q_\text{H} + f_\text{u} \cdot CL_{\text{int}}}$）とバイオアベイラビリティ（$F = \frac{AUC_\text{po} / D_\text{po}}{AUC_\text{iv} / D_\text{iv}} = F_\text{a} \cdot F_\text{g} \cdot (1 - E_\text{H})$）：①【肝抽出率小（$E_\text{H} 0.7$：肝血流律速型＝リドカイン、プロプラノロール、モルヒネ、ニトログリセリン、ベラパミル、イミプラミン）】：$Q_\text{H} \ll f_\text{u} \cdot CL_{\text{int}}$ より分母の $Q_\text{H}$ が無視でき、$CL_\text{H} \approx Q_\text{H}$。静注時のクリアランスは肝血流量 $Q_\text{H}$ に依存し（心不全等で $Q_\text{H}$ が減ると血中濃度上昇）、一方、経口投与時の肝アベイラビリティ $F_\text{H} = 1 - E_\text{H} \approx \frac{Q_\text{H}}{f_\text{u} \cdot CL_{\text{int}}}$ となるため、経口投与時には酵素阻害等で $CL_{\text{int}}$ が低下すると初回通過効果を免れて血中濃度（$AUC_\text{po}$）が急上昇する！

【薬物動態学（PK）：腎クリアランス（糸球体濾過・尿細管分泌・尿細管再吸収）とクレアチニンクリアランス・イヌリンクリアランス】薬物の腎クリアランス $CL_\text{r}$ と血漿タンパク非結合率 $f_\text{u}$・糸球体濾過速度 $GFR$ の関係、および腎機能指標（イヌリン・クレアチニン・パラアミノ馬尿酸）として正しいものはどれか？

イヌリンは血漿タンパクに結合せず（$f_\text{u}=1$）、糸球体で濾過されたのち尿細管で分泌も再吸収もされないため、その腎クリアランスは糸球体濾過速度（$GFR \approx 100\text{〜}120\text{ mL/min}$）に等しく、ある薬物の腎クリアランス $CL_\text{r}$ が $f_\text{u} \cdot GFR$ より大きければ「尿細管分泌」が優位、小さければ「尿細管再吸収」が優位であると判定できる。腎排泄とクリアランスの鉄則：①糸球体を通過できるのは遊離型（非結合型）薬物のみであるため、薬物の【糸球体濾過クリアランス＝ $f_\text{u} \cdot GFR$】である。②腎クリアランスの式：$CL_\text{r} = \frac{U \cdot V}{C_\text{p}} = (f_\text{u} \cdot GFR + CL_{\text{sec}}) \cdot (1 - F_\text{r})$（$U$：尿中薬物濃度、$V$：尿流量、$C_\text{p}$：血漿中薬物濃度、$CL_{\text{sec}}$：尿細管分泌クリアランス、$F_\text{r}$：再吸収率）。したがって、$CL_\text{r} > f_\text{u} \cdot GFR$ ならば能動輸送（OAT・OCT・P糖タンパク質等）による【尿細管分泌】が存在し、$CL_\text{r} < f_\text{u} \cdot GFR$ ならば受動拡散等による【尿細管再吸収】が存在する！③腎機能マーカー：A.【イヌリンクリアランス（$C_\text{in}$）】＝真の【$GFR$（約100〜120 mL/min）】；B.【クレアチニンクリアランス（$CCr$、Cockcroft-Gault式：$\frac{(140-\text{年齢})\times\text{体重}}{72\times S_{Cr}}$［女性は $\times 0.85$］）】＝内因性物質で簡便だが、クレアチニンは近位尿細管でわずかに【尿細管分泌】されるため、真の $GFR$ より約10〜20%【高め】に出る（シメチジンやトリメトプリムはOCT2/MATEを阻害してクレアチニンの尿細管分泌を抑えるため、真のGFRを悪化させずに見かけの血清クレアチニン値を上昇させる！）；C.【パラアミノ馬尿酸（PAH）クリアランス】＝1回の腎通過で濾過＋分泌によりほぼ100%尿中へ抽出されるため【有効腎血漿流量（ERPF：約600〜650 mL/min）】を表す。

【薬理学・病態薬物治療：抗菌薬（作用機序・PK/PDパラメータ・耐性菌MRSA/緑膿菌・副作用）】抗菌薬の作用機序分類（細胞壁合成阻害・タンパク質合成阻害・核酸合成阻害・葉酸合成阻害）、PK/PD理論に基づく3つの投与設計パターン（%T>MIC、$C_{\text{max}}$/MIC、AUC/MIC）、およびニューキノロン系・テトラサイクリン系・アミノグリコシド系の特徴として正しいものはどれか？

$\beta$-ラクタム系抗菌薬（ペニシリン系・セフェム系・カルバペネム系）は時間依存性殺菌作用を示すため指標は「%T>MIC（血中濃度がMICを超える時間の割合：1日複数回分割投与）」であり、アミノグリコシド系やニューキノロン系は濃度依存性殺菌作用を示すため指標は「$C_{\text{max}}$/MICまたはAUC/MIC（1日1回まとめて投与）」であり、またニューキノロン系およびテトラサイクリン系はアルミニウム・マグネシウム・カルシウム・鉄剤と難溶性キレートを形成して吸収が著しく低下する。抗菌薬の作用機序とPK/PD理論（必須・理論・実践で毎年複数問出題！）：①【作用機序】：1.【細胞壁（ペプチドグリカン）合成阻害】＝$\beta$-ラクタム系（ペニシリン・セフェム・カルバペネム・モノバクタム：PBP［トランスペプチダーゼ］阻害）、グリコペプチド系（バンコマイシン・テイコプラニン：D-Ala-D-Ala末端に結合）、ホスホマイシン（UDP-GlcNAcエノイルピルビル転移酵素阻害）。※【マイコプラズマは細胞壁を持たない】ため細胞壁合成阻害薬はすべて【無効】！マイコプラズマにはマクロライド系・テトラサイクリン系・ニューキノロン系を用いる。2.【細胞膜障害】＝ポリペプチド系（コリスチン・ポリミキシンB）、リポペプチド系（ダプトマイシン：MRSAに有効だが肺サーファクタントで不活化されるため肺炎には無効！）。3.【タンパク質合成阻害】＝30Sリボソーム結合（アミノグリコシド系、テトラサイクリン系［ミノサイクリン等：小児の歯牙黄染・エナメル質形成不全および妊婦に注意］）、50Sリボソーム結合（マクロライド系［クラリスロマイシン・アジスロマイシン］、リンコマイシン系［クリンダマイシン］、クロラムフェニコール［グレイ症候群・再生不良性貧血］、オキサゾリジノン系［リネゾリド：MRSA・VREに有効、副作用は骨髄抑制・血小板減少］）。4.【核酸合成阻害】＝ニューキノロン系（レボフロキサシン・シプロフロキサシン：DNAジャイレース・トポイソメラーゼIV阻害。NSAIDsとの併用でGABA受容体阻害が増強し【けいれん】を誘発！小児・妊婦に原則禁忌）、リファンピシン（RNAポリメラーゼ阻害）。5.【葉酸合成阻害】＝ST合剤（スルファメトキサゾール［ジヒドロプテロイン酸合成酵素阻害］＋トリメトプリム［ジヒドロ葉酸還元酵素阻害］：ニューモシスチス肺炎の第一選択薬）。②【PK/PDの3分類】：A. $\text{\%T>MIC}$（時間依存性・PAE短い）＝$\beta$-ラクタム系（1日複数回投与でMIC以上の時間を長く保つ）；B. $C_{\text{max}}/\text{MIC}$（濃度依存性・PAE長い）＝アミノグリコシド系、ニューキノロン系、ダプトマイシン（1日1回投与でピークを高くしトラフを下げて腎・聴覚毒性を減らす）；C. $\text{AUC/MIC}$（濃度・総曝露量依存性）＝バンコマイシン、アジスロマイシン、テトラサイクリン系、リネゾリド。③【抗MRSA薬5系統】：バンコマイシン、テイコプラニン、アルベカシン、リネゾリド（テジゾリド）、ダプトマイシン。

【製剤学・物理薬剤学：日本薬局方（通則・製剤総則）・溶解速度（ノイエス・ホイットニーの式）・粉体の性質（安息角・臨界相対湿度CRH）】日本薬局方の製剤総則における製剤の定義、固体の溶解速度を表す「ノイエス・ホイットニー（Noyes-Whitney）の式」、および水溶性粉体混合物の吸湿「エルダー（Elder）の仮説」として正しいものはどれか？

ノイエス・ホイットニーの式 $\frac{\text{d}C}{\text{d}t} = \frac{D \cdot S}{V \cdot \delta}(C_\text{s} - C)$ より、難溶性薬物を微粉化して有効表面積 $S$ を大きくし、塩形成や結晶多形（準安定形）・非晶質化により飽和溶解度 $C_\text{s}$ を高め、撹拌を強くして拡散層の厚さ $\delta$ を小さくすると溶解速度が増大し、また水溶性粉体A・Bの混合物の臨界相対湿度（CRH）はそれぞれの単独のCRHよりも低下する（エルダーの仮説：$\text{CRH}_{\text{AB}} \approx \text{CRH}_\text{A} \times \text{CRH}_\text{B}$）。製剤学・物理薬剤学の超重要法則：①【Noyes-Whitneyの式】$\frac{\text{d}C}{\text{d}t} = k \cdot S \cdot (C_\text{s} - C) = \frac{D \cdot S}{V \cdot \delta}(C_\text{s} - C)$（$D$：拡散係数、$S$：有効表面積、$V$：溶液体積、$\delta$：拡散層の厚さ、$C_\text{s}$：飽和溶解度）。微粉化（$S$増大、ただし疎水性薬物の過度な微粉化は凝集して有効表面積が減るため界面活性剤等の湿潤剤を加える）、撹拌速度増大（$\delta$減少）、固体分散体・非晶質（アモルファス）化・準安定形結晶・シクロデキストリン包接化・塩形成（$C_\text{s}$増大）により溶解速度が向上する（無水物は水和物より溶解度・溶解速度が大きい！）。②【エルダー（Elder）の仮説】：相互作用しない水溶性粉体A（例：CRH 80%）とB（例：CRH 70%）を混合すると、混合物の臨界相対湿度（急激に吸湿し始める湿度）は $0.80 \times 0.70 = 0.56$（56%）へと単独時より【低下】し、極めて吸湿・潮解しやすくなる！③粉体の流動性：【安息角】や圧縮度（Carrの指数）が【小さいほど】流動性が良い（滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムやタルク・軽質無水ケイ酸を添加すると安息角が小さくなり流動性が改善する）。④日本薬局方製剤総則：【口腔内崩壊錠（OD錠）】は水なしでも唾液で速やかに崩壊して嚥下できる錠剤（水で服用してもよい！消化管から吸収されるため初回通過効果は回避できない。一方、【舌下錠】や【バッカル錠】は口腔粘膜から直接全身循環へ吸収させ肝初回通過効果を回避するため、噛み砕いたり飲み込んではならない！）。

【薬物動態学：薬物相互作用（CYP代謝酵素の阻害・誘導とトランスポーターP-gp・OATP）】シトクロムP450（CYP）の分子種（CYP3A4・CYP2D6・CYP2C9・CYP2C19・CYP1A2）の代表的な基質・阻害薬・誘導薬、およびトランスポーターを介した薬物相互作用として正しいものはどれか？

リファンピシン・カルバマゼピン・フェニトイン・フェノバルビタール・セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）は核内受容体（PXR・CAR）を介してCYP3A4やP-糖タンパク質（P-gp）を強力に「誘導」して併用薬（シクロスポリン・タクロリムス・ワルファリン等）の血中濃度を低下させ、一方イトラコナゾール・クラリスロマイシン・リトナビル・グレープフルーツジュース（小腸CYP3A4の不可逆的阻害）はCYP3A4を「阻害」して基質薬の血中濃度を上昇させる。薬物相互作用（薬剤・実務の超重要頻出領域）：①【CYP分子種ごとの特徴】：1.【CYP3A4】（全CYPの最も多くを占める）：基質＝Ca拮抗薬（ニフェジピン・フェロジピン・アゼルニジピン等※アムロジピンは影響小）、免疫抑制薬（シクロスポリン・タクロリムス）、スタチン（シンバスタチン・アトルバスタチン※プラバスタチン・ロスバスタチンはCYP代謝を受けにくい！）、トリアゾラム、スボレキサント（CYP3A強阻害薬と併用禁忌！）等；強阻害薬＝アゾール系抗真菌薬（イトラコナゾール・ボリコナゾール）、マクロライド系抗菌薬（クラリスロマイシン・エリスロマイシン※アジスロマイシンは相互作用なし！）、HIVプロテアーゼ阻害薬（リトナビル）、グレープフルーツジュース（フラノクマリン類が【小腸上皮細胞のCYP3A4のみ】をMechanism-based inhibitionにより不可逆的に阻害するため、静注薬には影響しないが経口薬のバイオアベイラビリティを急上昇させ効果が数日間持続する！）。2.【CYP2C19】（日本人・アジア人の約20%が遺伝的欠損者［PM：Poor Metabolizer］！）：基質＝プロトンポンプ阻害薬（オメプラゾール・ランソプラゾール※ラベプラゾールやボノプラザンは影響小）、クロピドグレル（CYP2C19で活性代謝物に変換されるプロドラッグであるため、PMやオメプラゾール併用で抗血小板作用が減弱する！）、ボリコナゾール。3.【CYP2C9】：基質＝S-ワルファリン、フェニトイン、ロサルタン、NSAIDs；阻害薬＝ミコナゾール（ワルファリンと併用禁忌！）、アミオダロン、フルロouracil系（カペシタビン・S-1等）。4.【CYP2D6】：基質＝コデイン（CYP2D6でモルヒネに変換されるためUltra-rapid metabolizerでモルヒネ中毒）、タモキシフェン（エンドキシフェンへ活性化）、メトプロロール、パロキセチン（自身も強阻害薬）。5.【CYP1A2】：基質＝テオフィリン、カフェイン、チザニジン（フルボキサミンと併用禁忌！）、クロザピン；阻害薬＝フルボキサミン、シプロフロキサシン、エノキサシン；誘導＝【喫煙】（AhRを介してCYP1A2を誘導しテオフィリン血中濃度を低下させる！禁煙すると血中濃度が上昇して中毒になる点に注意）。②【トランスポーター】：シクロスポリンは肝取り込みトランスポーター【OATP1B1/1B3】および排出トランスポーター【P-gp】を阻害するため、スタチン系薬やボセンタンの血中濃度を著増させ【横紋筋融解症】等のリスクを高める。またベラパミル・キニジン・アミオダロン・イトラコナゾール・クラリスロマイシンは尿細管や小腸の【P-gpを阻害】してジゴキシンや直接経口抗凝固薬（DOAC：ダビガトラン・エドキサバン等）の血中濃度を上昇させる。

【法規・制度・倫理：薬剤師法（調剤応需義務・疑義照会・処方箋保存・調剤録・服薬指導）】薬剤師法における調剤の場所、正当な理由のない調剤拒否の禁止（第21条）、処方箋に対する「疑義照会義務（第24条）」、継続的服薬指導義務（第25条の2）、および処方箋・調剤録の保存期間として正しいものはどれか？

薬剤師は処方箋中に疑わしい点があるときは交付した医師・歯科医師・獣医師に問い合わせて確かめた後でなければ調剤してはならず（疑義照会義務）、調剤済み処方箋および調剤録の保存期間はともに「3年間」であり、薬機法・薬剤師法改正により調剤時だけでなく必要に応じて服用期間を通じた継続的な薬学的知見に基づく指導（オンライン服薬指導を含む）および記録が義務づけられている。薬剤師法の根幹条文（毎年必出！）：①免許権者は【厚生労働大臣】、2年ごとの12月31日現在の届出を翌年1月15日までに都道府県知事経由で厚生労働大臣へ提出。②調剤（第19条）：薬剤師でない者は販売又は授与の目的で調剤してはならない（ただし医師・歯科医師・獣医師が自己の処方箋により自ら調剤する場合を除く）。③調剤応需義務（第21条）：調剤に従事する薬剤師は、調剤の求めがあった場合には【正当な理由がなければ、これを拒んではならない】。④【疑義照会義務】（第24条）：処方箋中に疑わしい点があるときは、その処方箋を交付した医師等に問い合わせて確かめた後でなければ、これによって調剤してはならない（違反は50万円以下の罰金）。⑤情報提供及び指導（第25条の2）：2020年9月施行の改正により、調剤時だけでなく必要に応じ患者の薬剤の使用状況を【継続的かつ的確に把握】し指導を行う義務が新設され、さらにオンライン服薬指導も初回から映像及び音声の送受信により実施可能となった。⑥保存期間：調剤済み処方箋（第27条：調剤済みの旨・調剤年月日等を記入し記名押印または署名）および調剤録（第28条：最終の記入の日から）は、いずれも薬局で【3年間】保存する（なお医師法・歯科医師法の診療録［カルテ］の保存期間は【5年間】！）。

【法規・制度・倫理：麻薬及び向精神薬取締法・覚醒剤取締法・大麻取締法・毒物及び劇物取締法】医療用麻薬（モルヒネ・オキシコドン・フェンタニル・コデイン・ペチジン・ケタミン等）の管理・保管・処方箋記載事項・廃棄手続、および向精神薬（第1種〜第3種）や覚せい剤原料との違いとして正しいものはどれか？

麻薬診療施設や麻薬小売業者において麻薬は「麻薬以外の医薬品（覚せい剤を除く）と区別し、鍵をかけた堅固な設備（麻薬金庫）」内に保管しなければならず、麻薬処方箋には患者の氏名・年齢のほか「患者の住所」および麻薬施用者の「麻薬施用者免許証番号」の記載が必須であり、調剤前の麻薬や有効期限切れ麻薬を廃棄する際はあらかじめ都道府県知事に「麻薬廃棄届」を提出し麻薬取締官または麻薬取締員等の立会いの下に廃棄する。麻薬及び向精神薬取締法の超頻出ポイント（実務・法規の両方で毎年出題！）：①【麻薬の保管】：麻薬業務所内に設けた【鍵をかけた堅固な設備（重量金庫または床・壁に固定されたスチール庫）】内に保管し、麻薬金庫内には麻薬以外の物（向精神薬や毒薬・現金等）を入れてはならないが、唯一【覚せい剤】だけは麻薬金庫に一緒に保管できる！②【麻薬処方箋の記載事項】：通常の処方箋事項に加え、【患者の住所】および【麻薬施用者免許証番号】が必須！③【麻薬の廃棄手続の2パターン（超重要対比！）】：A.【陳旧麻薬・調剤前麻薬・調剤ミスした麻薬】＝【事前に】都道府県知事に「麻薬廃棄届」を届け出て、当該職員（麻薬取締官・麻薬取締員等）の【立会いの下】に廃棄する！B.【調剤済麻薬】（患者が不要になり返却されたもの、入院患者の施用残液等）＝麻薬小売業者または麻薬管理者（いない場合は麻薬施用者）が、【他の薬剤師または医療従事者1名以上の立会いの下】で回収困難な方法（放流・焼却等）により自ら廃棄し、廃棄後【30日以内】に都道府県知事に「調剤済麻薬廃棄届」を届け出る！（事後届出でOK！）。④【破損・流失等の事故届】：麻薬が滅失・盗取・所在不明となったときは【速やかに】都道府県知事に届け出る。⑤麻薬小売業者間の譲渡・譲受：都道府県知事の許可（麻薬小売業者間譲渡許可）を受ければ、在庫不足等の際に許可グループ内の他の薬局へ麻薬を譲渡できる。

【臨床検査値・薬学的管理：妊婦・授乳婦・小児・高齢者・肝腎障害患者への禁忌薬と服薬指導】妊婦に対する催奇形性等により「妊婦に禁忌」となる代表的医薬品の組み合わせとして正しいものはどれか？

ビタミンA誘導体（エトレチナート［服用中止後も男性6ヶ月・女性2年間避妊必須］・トレチノイン）、サリドマイド・レナリドミド・ポマリドミド（TERMS/RevMate管理）、リバビリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、ワルファリン、HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン系）、ACE阻害薬・ARB・ARNI、プロスタグランジン製剤（ミソプロストール等：子宮収縮作用）。妊婦・小児の禁忌薬と安全管理（実務の禁忌肢対策としても最重要！）：①【妊婦に禁忌の最重要薬】：1. 強い催奇形性＝サリドマイド・レナリドミド・ポマリドミド（多発性骨髄腫治療薬：厳格な安全管理手順【TERMS・RevMate】の遵守義務！）、ビタミンA誘導体【エトレチナート】（脂溶性が極めて高く脂肪組織に長期蓄積するため、服用中だけでなく【服用中止後も女性は少なくとも2年間、男性も精子形成への影響から少なくとも6ヶ月間は避妊】が義務づけられている！）、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、リバビリン、ワルファリン、バルプロ酸（原則禁忌：二分脊椎リスク）。2. 胎児毒性（腎不全・羊水過少・動脈管早期閉鎖）＝【ACE阻害薬・ARB・ARNI・アリスキレン】、および妊娠後期の【NSAIDs（インドメタシン・ロキソプロフェン等：胎児の動脈管早期閉鎖と羊水過少を起こすため妊娠後期禁忌！妊婦の解熱鎮痛にはアセトアミノフェンを選択する）】。3. 子宮収縮作用による流早産＝ミソプロストール（NSAIDs潰瘍予防薬）、エルゴタミン等の麦角アルカロイド、キニーネ。4. 胎児のコレステロール合成阻害＝【スタチン系（HMG-CoA還元酵素阻害薬）】。②一方、妊婦に【安全に使用できる代表薬】：糖尿病＝【インスリン製剤】（胎盤を通過しない！経口血糖降下薬は原則不可）、抗凝固＝【ヘパリン】、高血圧＝【メチルドパ・ヒドララジン・ラベタロール・ニフェジピン（妊娠20週以降）】、甲状腺機能低下症＝【レボチロキシン】、甲状腺機能亢進症（バセドウ病）＝妊娠初期は【プロピルチオウラシル（PTU）】、妊娠中期以降はチアマゾール（MMI）。

【薬理学・病態薬物治療：中枢神経系薬（統合失調症・うつ病・パーキンソン病・てんかん・認知症）】パーキンソン病治療薬（L-ドパ配合剤・ドパミンアゴニスト・MAO-B阻害薬・COMT阻害薬・抗コリン薬・アマンタジン・イストラデフィリン・ゾニサミド）および抗うつ薬（SSRI・SNRI・NaSSA・三環系）の作用機序と注意点として正しいものはどれか？

パーキンソン病は黒質-線条体ドパミン神経の変性・脱落により「ドパミン減少・アセチルコリン相対的過剰」となる疾患であり、レボドパ（L-ドパ）には末梢での脱炭酸を防ぐため「カルビドパまたはベンセラジド（末梢性DOPA脱炭酸酵素阻害薬）」が配合され、COMT阻害薬（エンタカポン・オピカポン）やMAO-B阻害薬（セレギリン・ラサギリン・サフィナミド）はレボドパの作用時間を延長してウェアリング・オフ現象を改善する。中枢神経薬理の超頻出ポイント：①【パーキンソン病（4大症状：安静時振戦・筋強剛［歯車現象/鉛管現象］・無動/寡動・姿勢反射障害）】：1.【レボドパ（L-ドパ）】＝血液脳関門（BBB）をアミノ酸トランスポーター（LAT1）で通過し脳内でドパミンに変換される。末梢でドパミンに変わるとBBBを通過できず嘔吐や不整脈・起立性低血圧を起こすため、BBBを通過しない末梢性芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（AADC）阻害薬である【カルビドパ】または【ベンセラジド】との配合剤として用いる（ビタミン$\text{B}_6$はAADCの補酵素であり末梢でのL-ドパ分解を促進するため単剤時は減弱）。長期服用で効果持続時間が短くなる【ウェアリング・オフ現象】や不随意運動【ジスキネジア】が生じる。2. ドパミン受容体刺激薬：麦角系（ブロモクリプチン・カベルゴリン：心臓弁膜症や肺線維症リスクあり）と非麦角系（プラミペキソール・ロピニロール・ロチゴチン貼付剤・アポモルヒネ皮下注：突発的睡眠に注意、自動車運転禁止！）。3.【MAO-B阻害薬】（セレギリン・ラサギリン・サフィナミド：脳内ドパミン分解阻害）、4.【COMT阻害薬】（エンタカポン・オピカポン：末梢でのL-ドパ分解阻害、尿が赤橙色に着色）、5.【イストラデフィリン】（アデノシン$\text{A}_{2\text{A}}$受容体遮断薬）、6. トリヘキシフェニジル・ビペリデン（中枢性抗コリン薬：振戦に有効だが高齢者では認知機能低下・せん妄に注意）。②【認知症治療薬】：コリンエステラーゼ阻害薬3種（ドネペジル、ガランタミン［＋ニコチン受容体APL作用］、リバスチグミン貼付剤［AChE＋BuChE阻害］）＋【NMDA受容体チャネル遮断薬：メマンチン】（グルタミン酸による神経細胞毒性を防ぐ：中等度〜高度アルツハイマー型認知症にドネペジル等と併用可、腎排泄型）、および抗アミロイド$\beta$プロトフィブリル抗体【レカネマブ】・【ドナネマブ】。③【抗うつ薬】：SSRI（フルボキサミン・パロキセチン・セルトラリン・エスシタロプラム）、SNRI（ミルナシプラン・デュロキセチン・ベンラファキシン）、NaSSA（ミルタザピン：$\alpha_2$自己受容体およびヘテロ受容体遮断＋$5\text{-HT}_2, 5\text{-HT}_3$遮断、眠気・体重増加あり）。SSRI/SNRIとMAO阻害薬（セレギリン等）の併用は【セロトニン症候群（不安・錯乱・ミオクローヌス・発汗・高熱・頻脈）】を起こすため【併用禁忌】！

【薬理学：自律神経系作用薬（コリン作動薬・抗コリン薬・アドレナリン作動薬・遮断薬）】交感神経・副交感神経の受容体（$\alpha_1, \alpha_2, \beta_1, \beta_2, \beta_3$、ムスカリン $\text{M}_1\text{〜}\text{M}_3$、ニコチン $\text{N}_\text{N}, \text{N}_\text{M}$）に作用する薬物とその臨床応用・禁忌の組み合わせとして正しいものはどれか？

抗コリン薬（アトロピン・チオトロピウム等）は毛様体筋弛緩・瞳孔括約筋弛緩による散瞳と隅角閉鎖による眼圧上昇および排尿筋弛緩・内尿道括約筋収縮をきたすため「閉塞隅角緑内障」および「前立腺肥大症に伴う下部尿路閉塞」の患者には禁忌であり、また選択的 $\beta_3$ 受容体刺激薬（ミラベグロン・ビベグロン）は排尿筋を弛緩させて過活動膀胱（OAB）を改善する。自律神経薬理の黄金法則：①【副交感神経（コリン系）】：A. 直接型コリン作動薬（ピロカルピン：$\text{M}_3$刺激で縮瞳［眼圧低下：閉塞隅角緑内障治療］・唾液分泌促進［シェーグレン症候群や頭頸部放射線治療後の口腔乾燥症治療］、ベタネコール：消化管・膀胱収縮で低活動膀胱治療）；B. 間接型（コリンエステラーゼ［ChE］阻害薬：ネオスチグミン・ピリドスチグミン・アンベノニウム＝重症筋無力症治療、エドロホニウム＝重症筋無力症の診断薬［テンシロンテスト］、ドネペジル・ガランタミン・リバスチグミン＝アルツハイマー型認知症治療）。※過量投与による【コリン作動性クリーゼ】（縮瞳・徐脈・気管支収縮・唾液流涙増加・下痢・筋線維束れん縮）や有機リン系・カルバメート系殺虫剤・サリン中毒には、ムスカリン受容体遮断薬【アトロピン】＋ChE再賦活薬【プラリドキシム（PAM：有機リン中毒のみ有効）】を投与！C.【抗コリン薬】の2大禁忌＝【閉塞隅角緑内障・前立腺肥大症等の下部尿路閉塞】。②【交感神経（アドレナリン系）】：A.【アドレナリン反転】：$\alpha_1$遮断薬（プラゾシン、または$\alpha_1$遮断作用を併せ持つ抗精神病薬【クロルプロマジン・リスペリドン等】）の投与下にアドレナリン（$\alpha_1$血管収縮＋$\beta_2$血管拡張）を投与すると、$\alpha_1$収縮がマスクされて$\beta_2$血管拡張作用のみが現れ、逆に【血圧が急激に低下する】ため併用禁忌！B. $\alpha_1$選択的遮断薬：シロドシン（$\alpha_{1\text{A}}$選択的）・タムスロシン・ナフトピジル（$\alpha_{1\text{D}}$優位）＝前立腺・尿道平滑筋を弛緩させ前立腺肥大症に伴う排尿障害を改善（副作用：起立性低血圧・術中虹彩緊張低下症候群［IFIS］）。C. $\beta$遮断薬：非選択的$\beta$遮断薬（プロプラノロール・カルテオロール・チモロール点眼等）は気管支の$\beta_2$受容体を遮断して気管支収縮を誘発するため【気管支喘息患者に禁忌】！（$\beta_1$選択性が高いビソプロロール・アテノロール・メトプロロールや、$\alpha_1\beta$遮断薬のカルベジロール・ラベタロールと区別する）。

【調剤実務：消毒薬のスペクトル（高水準・中水準・低水準消毒薬）と希釈計算】医療現場で使用される消毒薬（グルタラール・フタラール・過酢酸・次亜塩素酸ナトリウム・ポビドンヨード・消毒用エタノール・クロルヘキシジングルコン酸塩・ベンザルコニウム塩化物）の抗微生物スペクトル（細菌芽胞・結核菌・エンベロープ非保有ウイルス・一般細菌）、粘膜適用の可否、および「5 w/v% 次亜塩素酸ナトリウム原液を用いて 0.1 w/v%（1,000 ppm）の消毒液を 1,000 mL 調製するときに必要な原液の体積」として正しいものはどれか？

必要な 5 w/v% 原液の体積は $1,000\text{ mL} \times (0.1 / 5) = 20\text{ mL}$（水を加えて全量 1,000 mL とする）であり、次亜塩素酸ナトリウムはノロウイルスやクロストリディオイデス・ディフィシル（CD）の環境消毒に有効だが金属腐食性があり酸と混ぜると有毒な塩素ガスを発生し、またクロルヘキシジングルコン酸塩はアナフィラキシーショックの報告があるため「膣・膀胱・口腔等の粘膜や創傷部位（結膜嚢を除く）」への使用が禁忌である。消毒薬の完全マスター（実務・衛生の超頻出！）：①【希釈計算公式】：$C_1 V_1 = C_2 V_2$（なお $1\text{ w/v\%} = 10,000\text{ ppm}$、$0.1\text{ w/v\%} = 1,000\text{ ppm}$、$0.05\text{ w/v\%} = 500\text{ ppm}$、$0.01\text{ w/v\%} = 100\text{ ppm}$ は暗記！）。$5 \times V_1 = 0.1 \times 1,000 \Rightarrow V_1 = 20\text{ mL}$。②【水準別分類とスペクトル】：1.【高水準消毒薬（細菌芽胞を含むすべての微生物に有効、生体・手指には使用不可＝内視鏡等の医療機器専用！）】＝【グルタラール、フタラール、過酢酸】。2.【中水準消毒薬（結核菌・真菌・ほとんどのウイルスに有効）】＝A.【次亜塩素酸ナトリウム】（芽胞にも高濃度で有効、ノロウイルス吐物処理［0.1%＝1,000 ppm］や環境清拭［0.02%＝200 ppm］・血液汚染処理［0.5%＝5,000 ppm］に最適だが、金属腐食性・漂白作用があり有機物で失活しやすい）、B.【ポビドンヨード】（芽胞にもある程度有効、皮膚・粘膜・創傷すべてに使用可だが、ヨウ素を含むため甲状腺機能異常患者や妊婦・新生児への広範囲長期使用に注意）、C.【消毒用エタノール（76.9〜81.4 vol%）】（結核菌・エンベロープ保有ウイルス［インフルエンザ・SARS-CoV-2等］に有効だが、【芽胞には無効】、ノロウイルス等のエンベロープ非保有ウイルスには効きにくく、引火性があり創傷・粘膜には激痛のため使用不可）。3.【低水準消毒薬（一般細菌・一部の真菌のみに有効、【結核菌・芽胞・ウイルスには原則無効】！）】＝A.【ベンザルコニウム塩化物・ベンゼトニウム塩化物】（陽イオン界面活性剤＝逆性石けん：陰イオン界面活性剤［普通の石けん］と混ぜると作用が失活する！粘膜や創傷部位にも低濃度で使用可）、B.【クロルヘキシジングルコン酸塩】（持続性が高く中心静脈カテーテル挿入部皮膚消毒等に汎用されるが、粘膜［膀胱・腟・口腔・耳鼻等］への使用はショックの危険があるため【禁忌】！※希釈液による結膜嚢洗浄のみ例外的に可）、C. アルキルジアミノエチルグリシン塩酸塩（両性界面活性剤：低水準だが高濃度で結核菌にも有効）。

【薬理学・病態薬物治療：循環器系薬（高血圧・心不全・不整脈・抗血栓薬）】レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）阻害薬（ACE阻害薬・ARB・ARNI・MRA）、SGLT2阻害薬、強心配糖体（ジゴキシン）、および抗不整脈薬（Vaughan Williams分類）の作用機序と副作用として正しいものはどれか？

ACE阻害薬（エナラプリル等）はアンジオテンシン変換酵素（キニナーゼII）を阻害するためブラジキニンが蓄積して副作用として「空咳・血管浮腫」を起こし（一方、ブラジキニンがサブスタンスPを増やして嚥下反射・咳反射を改善し高齢者の誤嚥性肺炎予防効果がある）、ACE阻害薬・ARB・アリスキレン・エンレスト（サクビトリルバルサルタン：ARNI）はいずれも「高カリウム血症」の副作用があり「妊婦には禁忌」である。循環器薬理・病態の超重要ポイント：①【RAAS阻害薬】（ACE阻害薬、ARB［カンデサルタン・オルメサルタン等］、ARNI［サクビトリルバルサルタン：ネプリライシン阻害＋ARB、血管浮腫予防のためACE阻害薬中止後36時間あけて投与！］、MRA［スピロノラクトン・エプレレノン・エサキセレノン・フィネレノン］）：アルドステロン分泌・作用を抑えるためすべて【高カリウム血症】を起こし、ACE阻害薬・ARB・ARNI・アリスキレンは胎児の腎機能障害・羊水過少を起こすため【妊婦・妊娠している可能性のある女性には絶対禁忌】！（妊婦の高血圧にはメチルドパ・ヒドララジン・ラベタロール・妊娠20週以降のニフェジピンを用いる）。②【利尿薬】：ループ利尿薬（ヘンレ係蹄上行脚の$\text{Na}^+\text{-K}^+\text{-2Cl}^-$共輸送体阻害：フロセミド）とチアジド系利尿薬（遠位尿細管の$\text{Na}^+\text{-Cl}^-$共輸送体阻害）は、【低カリウム血症・高尿酸血症・高血糖（耐糖能低下）】を起こす（ループ利尿薬はCa排泄を促進し低Ca血症＋聴覚障害、チアジド系はCa再吸収を促進し高Ca血症）。③【ジゴキシン】：心筋の【$\text{Na}^+/\text{K}^+\text{-ATPase}$を阻害】→細胞内$\text{Na}^+$上昇→$\text{Na}^+/\text{Ca}^{2+}$交換系を介して細胞内$\text{Ca}^{2+}$上昇→強心作用（陽性変力作用）＋迷走神経刺激による徐脈（陰性変時作用）。ジゴキシンは$\text{K}^+$と結合部位を競合するため、【低カリウム血症（ループ・チアジド利尿薬併用等）・高カルシウム血症・低マグネシウム血症・腎機能低下】により【ジゴキシン中毒（不整脈・悪心嘔吐・黄視症）】が極めて起きやすくなる！④【慢性心不全（HFrEF）のファンタスティック・フォー（生命予後改善4大標準薬）】：1. ARNI（またはACE阻害薬/ARB）、2. $\beta$遮断薬（カルベジロール・ビソプロロール）、3. MRA（ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）、4. SGLT2阻害薬（ダパグリフロジン・エンパグリフロジン）。⑤【抗不整脈薬（Vaughan Williams分類）】：I群＝$\text{Na}^+$チャネル遮断（Ia：キニジン・プロカインアミド・ジソピラミド・シベンゾリン［抗コリン作用・低血糖注意！］＝APD延長、Ib：リドカイン・メキシレチン＝APD短縮・心室性のみ、Ic：ピルシカイニド・フレカイニド＝APD不変）、II群＝$\beta$遮断、III群＝【$\text{K}^+$チャネル遮断】（アミオダロン・ソタロール・ニフェカラント＝再分極を遅らせ活動電位持続時間［APD］と不応期・QT間隔を延長；アミオダロンの副作用は間質性肺炎・甲状腺機能異常・角膜色素沈着・QT延長によるトルサード・ド・ポアント）、IV群＝非ジヒドロピリジン系$\text{Ca}^{2+}$チャネル遮断（ベラパミル・ジルチアゼム＝房室結節伝導抑制）。

【薬物動態学（PK）：1-コンパートメントモデル・消失速度定数（$k_\text{e}$）・半減期（$t_{1/2}$）・全身クリアランス（$CL_\text{tot}$）・分布容積（$V_\text{d}$）】線形1-コンパートメントモデルに従う薬物 200 mg を急速静脈内投与したとき、投与直後の血中濃度 $C_0 = 10\text{ }\mu\text{g/mL}$、消失半減期 $t_{1/2} = 3.465\text{ h}$（ただし $\ln 2 = 0.693$ とする）であった。この薬物の分布容積 $V_\text{d}$、消失速度定数 $k_\text{e}$、全身クリアランス $CL_\text{tot}$、および血中濃度時間曲線下面積 $AUC$ として正しいものはどれか？

$V_\text{d} = 20\text{ L}$、$k_\text{e} = 0.2\text{ h}^{-1}$、$CL_\text{tot} = 4\text{ L/h}$、$AUC = 50\text{ }\mu\text{g}\cdot\text{h/mL}$。薬物動態学（PK）の4大基本公式（必須・理論・実践すべてで毎年出題！）：①【分布容積 $V_\text{d}$】：$V_\text{d} = \frac{D}{C_0} = \frac{200\text{ mg}}{10\text{ mg/L}} = 20\text{ L}$（※$10\text{ }\mu\text{g/mL} = 10\text{ mg/L}$ に単位変換するのがコツ！）。②【消失速度定数 $k_\text{e}$】：$k_\text{e} = \frac{\ln 2}{t_{1/2}} = \frac{0.693}{3.465\text{ h}} = 0.2\text{ h}^{-1}$。③【全身クリアランス $CL_\text{tot}$】：$CL_\text{tot} = k_\text{e} \cdot V_\text{d} = 0.2\text{ h}^{-1} \times 20\text{ L} = 4\text{ L/h}$。④【血中濃度時間曲線下面積 $AUC$】：$AUC_{\text{iv}} = \frac{D}{CL_\text{tot}} = \frac{C_0}{k_\text{e}} = \frac{200\text{ mg}}{4\text{ L/h}} = 50\text{ mg}\cdot\text{h/L} = 50\text{ }\mu\text{g}\cdot\text{h/mL}$。

【調剤実務・製剤計算：秤量計算・散剤/水剤の賦形・等張化計算（食塩当量法）と注射剤の配合変化】年齢・体表面積による小児薬用量計算（Augsberger式・Crawford式）、注射剤の等張化計算（0.9 w/v% 塩化ナトリウム水溶液と等張にするためのNaCl添加量）、および注射剤の配合変化として正しいものはどれか？

薬物A（食塩当量 $E = 0.20$）を 2.0 g 含み全量を 100 mL とした注射液を生理食塩液（0.9 w/v% NaCl水溶液）と等張にするために追加すべき塩化ナトリウム（NaCl）の量は $0.9 - (2.0 \times 0.20) = 0.50\text{ g}$ であり、またフェニトインナトリウム注射液やチオペンタールナトリウム注射液は強アルカリ性（pH 10〜12）であるため他の酸性注射液と混合すると結晶析出（白濁）を起こす。調剤実務・注射剤混合の最重要計算と配合変化：①【食塩当量（$E$：薬物 1 g と同じ浸透圧を示す塩化ナトリウムのグラム数）による等張化計算】：100 mL 中で生理食塩液と等張にするには NaCl 換算で $0.9\text{ g}$ 必要である。薬物 2.0 g（$E = 0.20$）は NaCl $2.0 \times 0.20 = 0.40\text{ g}$ 分の浸透圧に相当するため、不足する NaCl 量は $0.90 - 0.40 = 0.50\text{ g}$ となる！（氷点降下度 $\Delta T_\text{f}$ を用いる場合は、血漿・生理食塩液の氷点降下度が $0.52^\circ\text{C}$ であることを使う）。②【注射剤の代表的な配合変化（実務で超頻出！）】：1.【強塩基性注射液（フェニトインNa、チオペンタールNa、フロセミド、アシクロビル等）】：pHが低下すると難溶性の遊離酸となって【白濁・結晶析出】するため他剤との混合は原則不可！2.【セフトリアキソンナトリウム】＋【カルシウム含有製剤（乳酸リンゲル液・酢酸リンゲル液・高カロリー輸液等）】：難溶性のセフトリアキソンカルシウム塩の【結晶沈殿】が肺や腎に沈着するため（特に新生児・未熟児では死亡例あり）同一ルートでの混合・同時投与禁忌！3.【アムホテリシンB（非リポソーム製剤）】や【オキサリプラチン】：塩化ナトリウム（$\text{Cl}^-$イオン）により塩析・分解を起こすため【生理食塩液との混合は禁忌】であり、必ず【5%ブドウ糖注射液】で希釈する！（逆に【ダントロレン】や【シタラビン】等ではなく【鉄剤（含糖酸化鉄）やエリスロマイシン等】の希釈液指定にも注意）。

薬剤師国家試験（必須・薬学理論・薬学実践問題） — 薬理学・薬物動態学（PK/PD）・製剤学・病態薬物治療・薬機法と調剤実務

厚生労働省実施の薬剤師国家試験（全345問：必須問題90問［全体70%以上かつ各科目30%以上］＋薬学理論問題105問＋薬学実践問題150問・禁忌肢）を突破するための上級モジュール。ヘンダーソン・ハッセルバルヒ式とpH分配仮説、1-コンパートメントモデル計算（分布容積・全身クリアランス・半減期・AUC）、肝クリアランス（Well-stirred model）と腎クリアランス、フェニトイン非線形動態とTDM、CYP・トランスポーター薬物相互作用、Noyes-Whitney式とエルダーの仮説、自律神経・循環器・抗血栓薬・中枢神経・糖尿病・抗菌薬（PK/PD）・がん分子標的薬とirAE・関節リウマチ（MTX）・骨粗鬆症・喘息/COPD・緑内障の薬理と病態、水質・食中毒、薬剤師法・薬機法・麻薬取締法、等張化計算・TPN（NPC/N比）・消毒薬希釈・DDS（EPR効果）・EBM統計（NNT）を網羅。

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Flashcards (32)

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1	【病態・薬物治療：消化器疾患（消化性潰瘍・ヘリコバクター・ピロリ除菌療法・炎症性腸疾患［潰瘍性大腸炎・クローン病］・制吐薬）】ヘリコバクター・ピロリの一次除菌・二次除菌レジメン、および抗がん薬による悪心・嘔吐に対する制吐薬（$5\text{-HT}_3$受容体遮断薬・$\text{NK}_1$受容体遮断薬・デキサメタゾン・オランザピン）の作用機序として正しいものはどれか？	ヘリコバクター・ピロリの一次除菌は「PPI（またはボノプラザン）＋アモキシシリン＋クラリスロマイシン」の3剤を1日2回・7日間服用し、不成功時の二次除菌ではクラリスロマイシンを「メトロニダゾール（服用中・服用後3日間はジスルフィラム様作用防止のため禁酒）」に変更して7日間服用し、また抗がん薬（シスプラチン等の高度催吐性リスク薬）による急性および遅発性嘔吐の予防には「アプレピタント（ホスアプレピタント：サブスタンスPの$\text{NK}_1$受容体遮断薬）＋パロノセトロン等の$5\text{-HT}_3$受容体遮断薬＋デキサメタゾン（＋オランザピン）」を併用する。消化器薬物治療の頻出事項：①【ヘリコバクター・ピロリ除菌】：一次除菌＝プロトンポンプ阻害薬（PPI）またはカリウムイオン競合型アシッドブロッカー（P-CAB：ボノプラザン）＋【アモキシシリン】＋【クラリスロマイシン】を7日間；二次除菌＝PPI（またはボノプラザン）＋【アモキシシリン】＋【メトロニダゾール】を7日間（メトロニダゾールはアルデヒド脱水素酵素を阻害しアセトアルデヒドが蓄積するアンタビュース［ジスルフィラム］様作用を起こすため禁酒指導が必須！）。除菌判定（尿素呼気試験・便中ピロリ抗原測定）は偽陰性を防ぐため除菌薬終了後【4週間以上（かつPPI等も2週間以上休薬後）】あけて実施する。②【制吐薬】：A. $5\text{-HT}_3$受容体遮断薬（オンダンセトロン・グラニセトロン・ラモセトロン・パロノセトロン：主に投与後24時間以内の急性嘔吐に有効、パロノセトロンは半減期が約40時間と長く遅発性にも有効）；B.【$\text{NK}_1$受容体遮断薬（アプレピタント・ホスアプレピタント・ホスネツピタント）】：延髄嘔吐中枢のサブスタンスP結合を遮断し遅発性嘔吐にも高い有効性（CYP3A4の中等度阻害作用があるためデキサメタゾン併用時はデキサメタゾンを減量する！）；C. ドパミン$\text{D}_2$受容体遮断薬：メトクロプラミド（血液脳関門を通過しやすいため錐体外路症状を起こしやすくパーキンソン病患者には悪化させるため避ける）とドンペリドン（BBBを通過しにくいためレボドパ服用中の悪心にも使用可、ただし妊婦には禁忌）。③【止瀉薬・IBD治療薬】：ロペラミドは腸管のオピオイド$\mu$受容体を【刺激】してアセチルコリン遊離を抑制し蠕動を抑える（O157等の細菌性腸炎では毒素排出を遅らせHUSを悪化させるため【禁忌】！）。潰瘍性大腸炎・クローン病の基本薬はメサラジン（5-ASA製剤）やサラゾスルファピリジン（大腸内細菌のアゾ還元酵素で5-ASAとスルファピリジンに開裂）。
2	【薬剤学・DDS（ドラッグデリバリーシステム）：リポソーム製剤・PEG修飾・抗体薬物複合体（ADC）・EPR効果・経皮吸収製剤】悪性腫瘍や感染症に用いられるDDS製剤（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム注射剤・アムホテリシンBリポソーム製剤・アルブミン懸濁型パクリタキセル・抗体薬物複合体［ADC］・PEG化製剤）の特徴と「EPR効果（Enhanced Permeability and Retention effect）」として正しいものはどれか？	固形腫瘍組織では血管透過性が亢進しリンパ系による回収機能が未発達であるため、粒子径約100 nm前後の高分子ミセルやPEG修飾リポソームが腫瘍組織へ選択的に受動集積・滞留する現象を「EPR効果（受動的ターゲティング）」といい、ドキソルビシンをPEG修飾リポソームに封入したドキシルは細網内皮系（RES）での捕捉を回避して血中滞留性を高め心筋毒性を軽減する。DDS（ドラッグデリバリーシステム）と製剤工夫の鉄則：①【ターゲティング】：1.【受動的ターゲティング（Passive targeting）】＝組織の解剖学的・生理学的特徴（血管内皮の間隙の大きさ等）を利用して粒子径等を制御し集積させる手法。代表が固形がんにおける【EPR効果】（腫瘍新生血管の透過性亢進＋リンパ回収系欠如により約50〜200 nmのナノ粒子が集積・滞留する）および肝クッパー細胞等の細網内皮系（RES）への取り込みを利用した【アムホテリシンBリポソーム製剤（アムビゾーム：腎毒性を大幅に軽減）】や脂肪乳剤（リピオドール・デキサメタゾンパルミチン酸エステル［リメタゾン］）。なお通常のリポソームは肝・脾のRES（マクロファージ）に捕捉されやすいが、表面を親水性高分子である【ポリエチレングリコール（PEG）】で修飾（ステルス化）した【ドキソルビシン塩酸塩リポソーム製剤（ドキシル）】は、血漿タンパク（オプソニン）の吸着とRES捕捉を回避して長期血中滞留し、EPR効果で腫瘍に集積してドキソルビシン特有の【心筋障害】を軽減する（副作用は手足症候群・口内炎）。2.【能動的ターゲティング（Active targeting）】＝特定分子を認識する抗体やリガンドを結合させる手法。代表が【抗体薬物複合体（ADC）】（トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブデルクステカン、ブレンツキシマブベドチン［抗CD30抗体＋MMAE］、ポラツズマブベドチン［抗CD79b抗体＋MMAE］、エンホルツマブベドチン等）。②【PEG化製剤（ペグインターフェロン・ペグフィルグラスチム［持続型G-CSF］等）】：分子量増大により腎糸球体濾過を抑制し、タンパク質分解酵素による分解や免疫原性を低下させて【血中半減期を大幅に延長】する！③【経皮吸収型製剤（フェンタニル貼付剤等）】：貼付部位をカイロ・湯たんぽ・電気毛布・入浴等で温めたり高熱が出たりすると、皮膚血管拡張と透過性亢進によりフェンタニルが過量吸収され、重篤な【呼吸抑制】を起こすため加熱厳禁！また貼付剤をハサミ等で切断して使用してはならない。
3	【調剤実務・栄養輸液（TPN・PPN）：高カロリー輸液のNPC/N比（非タンパクカロリー/窒素比）とビタミンB1欠乏による乳酸アシドーシス】中心静脈栄養（TPN）における総投与カロリー、アミノ酸投与量からの窒素量（N [g]）の算出、「NPC/N比（非タンパクカロリー／窒素比）」の計算、およびTPN施行時の必須微量元素・ビタミン管理として正しいものはどれか？	50%ブドウ糖液 700 mL（ブドウ糖 350 g：1,400 kcal）、20%脂肪乳剤 100 mL（脂肪 20 g：200 kcal）、およびアミノ酸 62.5 g（窒素量 N ＝ 62.5 ÷ 6.25 ＝ 10 g）を投与する場合、非タンパクカロリー（NPC）は $1,400 + 200 = 1,600\text{ kcal}$ であり、NPC/N比は $1,600 \div 10 = 160$ となり、またTPN施行時は糖代謝の補酵素である「ビタミンB1（チアミン）」を必ず投与しないと重篤な「ウェルニッケ脳症およびビタミンB1欠乏性乳酸アシドーシス」を発症する。輸液・栄養管理の必須計算と実務ルール：①【NPC/N比の計算公式（毎年出題！）】：投与されたアミノ酸がエネルギー源として燃やされずに効率よく体タンパク質合成に使われるための指標が $\text{NPC/N比} = \frac{\text{非タンパクカロリー（糖質 kcal ＋脂質 kcal）}}{\text{窒素量 N [g]}}$ である。タンパク質（アミノ酸）中の窒素含有率は約16%であるため、【窒素量 $\text{N [g]} = \frac{\text{アミノ酸量 [g]}}{6.25}$】で求める！糖質＝$4\text{ kcal/g}$、脂質＝$9\text{ kcal/g}$（ただし20%脂肪乳剤はグリセリンや卵黄レシチンを含むため $2.0\text{ kcal/mL}$［100mL＝200kcal］、10%脂肪乳剤は $1.1\text{ kcal/mL}$ として計算）、アミノ酸＝$4\text{ kcal/g}$（NPCには含めない！）。通常の維持期では NPC/N比＝【150〜200】、腎不全では高カロリー・低タンパクとするため【300〜500】、重症侵襲・熱傷期では【100〜150】が至適とされる。②【TPNとビタミン$\text{B}_1$】：高濃度のブドウ糖を大量投与する際、ピルビン酸脱水素酵素の補酵素であるビタミン$\text{B}_1$（チアミン）が欠乏していると、ピルビン酸がアセチルCoAに入れず大量の乳酸に変換され、致死的な【乳酸アシドーシス】および【ウェルニッケ脳症（眼球運動障害・失調性歩行・意識障害）】を引き起こすため、必ずビタミン$\text{B}_1$を配合・併用する！③【脂肪乳剤の投与速度とルート】：脂肪乳剤（粒子径約0.2〜0.4 μm）は 0.2 μm のインラインフィルターに詰まるため【フィルターを通さず側管（フィルターの下流）から】、高脂血症や脂肪塞栓を防ぐため【0.1 g/kg/h 以下】の緩徐な速度で投与する。またPPN（末梢静脈栄養）では静脈炎を防ぐため浸透圧比【約3以下】（ブドウ糖濃度 7.5〜10% 以下）が限界であり、それ以上の高濃度輸液（TPN）は血流の豊富な中心静脈（上大静脈等）から投与する。
4	【法規・制度・倫理：医薬品医療機器等法（薬機法：毒薬・劇薬・要指導医薬品・一般用医薬品第1類〜第3類）】薬機法における「毒薬・劇薬」の表示・保管・交付制限（14歳未満への交付禁止等）、および「要指導医薬品・一般用医薬品（第1類・第2類・第3類）」の情報提供・販売者資格として正しいものはどれか？	毒薬は「黒地に白枠・白文字で品名と『毒』の文字」を表示し「鍵のかかる貯蔵設備」に保管し、劇薬は「白地に赤枠・赤文字で品名と『劇』の文字」を表示して他の物と区別して保管し、毒薬・劇薬とも14歳未満の者その他安全な取扱いに不安がある者には交付してはならず、また「要指導医薬品（薬剤師が対面等で販売）」および「第1類医薬品」の販売・情報提供は「薬剤師」のみが行うことができる。薬機法の医薬品分類と規制：①【毒薬・劇薬】（薬機法第44条〜第48条）：A. 表示＝毒薬は【黒地に白枠・白文字】、劇薬は【白地に赤枠・赤文字】；B. 保管＝毒薬は【かぎ（鍵）をかけて】貯蔵・陳列しなければならない！劇薬は他の物と【区別して】貯蔵・陳列すればよく、法律上は施錠義務はない（ただし実務上は厳重管理）；C. 譲渡手続と交付制限＝譲受人から品名・数量・使用目的・譲渡年月日・譲受人の氏名住所職業を記載し署名または記名押印した文書の交付を受けなければ販売・授与できない（処方箋による交付等を除く）。また【14歳未満の者】その他安全な取扱いをすることについて不安があると認められる者には交付してはならない。②【薬局医薬品・要指導医薬品・一般用医薬品（OTC）】：1.【要指導医薬品】（スイッチ直後品目・劇薬等）：【薬剤師】が原則対面で書面（または電磁的記録）を用いて情報提供・指導し、使用者本人にのみ販売。2.【第1類医薬品】（ロキソプロフェン・ファモチジン・ミノキシジル等）：【薬剤師】が書面を用いて情報提供義務あり（ネット販売可）。3.【第2類医薬品（指定第2類を含む）】・【第3類医薬品】：【薬剤師または登録販売者】が販売可能（第2類は情報提供が努力義務）。
5	【病態・薬物治療：感覚器（緑内障・加齢黄斑変性）・皮膚・泌尿器・産婦人科疾患の薬物治療】緑内障治療点眼薬（プロスタグランジン関連薬・$\beta$遮断薬・炭酸脱水酵素阻害薬・$\alpha_2$刺激薬・ROCK阻害薬・配合点眼薬）の作用機序（ぶどう膜強膜流出路・線維柱帯流出路・房水産生抑制）および全身性・局所性副作用として正しいものはどれか？	緑内障の第一選択薬であるプロスタグランジン（$\text{FP}$受容体）関連薬（ラタノプロスト・トラボプロスト・タフルプロスト・ビマトプロスト）は「ぶどう膜強膜流出路からの房水流出を促進」して眼圧を低下させ（1日1回点眼、局所副作用として虹彩色素沈着・眼瞼色素沈着・睫毛異常［まつ毛が長く太くなる］・上眼瞼溝深化があるため点眼後は目の周りを拭き取るか洗顔する）、$\beta$遮断薬点眼（チモロール・カルテオロール）は毛様体での「房水産生を抑制」するが気管支喘息や重度徐脈・心不全患者には禁忌である。緑内障点眼薬の完全整理（薬理・病態・実務の超頻出テーマ！）：①【房水流出促進薬】：1.【ぶどう膜強膜流出路促進】：A. プロスタグランジン$\text{FP}$受容体作動薬（ラタノプロスト・トラボプロスト・タフルプロスト・ビマトプロスト）および $\text{EP}_2$受容体作動薬（オミデネパグイソプロピル：ビマトプロスト等との併用は黄斑浮腫のため禁忌！）＝【1日1回点眼】（頻回点眼するとかえって眼圧下降作用が減弱する！）。副作用の眼瞼色素沈着・多毛を防ぐため【入浴前または洗顔前に点眼し、目の周りにあふれた液を濡れたガーゼ等で拭き取るか洗顔する】よう指導する！B. 交感神経$\alpha_2$受容体刺激薬（ブリモニジン：房水産生抑制＋ぶどう膜強膜流出促進の二重作用）。2.【線維柱帯（シュレム管）流出路促進】：A.【ROCK（Rhoキナーゼ）阻害薬（リパスジル・ネタルスジル）】（線維柱帯細胞の形態変化により主流出路からの流出促進、高頻度の副作用は一過性の【結膜充血】）、B. 副交感神経刺激薬（ピロカルピン：毛様体筋収縮によりシュレム管を開大、縮瞳による暗黒感・調節痙攣あり）、C. $\alpha_1$遮断薬（ブナゾシン：ぶどう膜強膜流出促進）。②【房水産生抑制薬】：1.【$\beta$遮断薬】（チモロール・カルテオロール・ベタキソロール［$\beta_1$選択的］・レボブノロール・ニプラジロール［$\alpha_1\beta$遮断］）：全身吸収により【気管支喘息発作・徐脈・房室ブロック・心不全増悪】を起こすため【喘息・コントロール不良の心不全・洞性徐脈に禁忌】！（点眼後に【1〜5分間閉瞼し涙嚢部を圧迫】することで鼻涙管からの全身吸収を防ぎ副作用を軽減できる！複数点眼時は5分以上間隔をあけ、懸濁性点眼液やゲル化する点眼液［チモプトールXE等］は後に点眼する）。2.【炭酸脱水酵素（CA）阻害薬】（ドルゾラミド・ブリンゾラミド点眼、アセタゾラミド内服/静注：重度腎障害や無尿に禁忌、アセタゾラミドの副作用は低K血症・代謝性アシドーシス）。
6	【病態・薬物治療：腎・内分泌・代謝疾患（痛風・高尿酸血症、脂質異常症、慢性腎臓病CKD・高カリウム血症・高リン血症）】高尿酸血症・痛風治療薬（アロプリノール・フェブキソスタット・トピロキソスタット・ベンズブロマロン・ドチヌラド・コルヒチン）および脂質異常症治療薬（スタチン・エゼチミブ・フィブラート・PCSK9阻害薬）の作用機序・併用禁忌・注意事項として正しいものはどれか？	キサンチンオキシダーゼ（XOR）阻害薬であるアロプリノール・フェブキソスタット・トピロキソスタットは、6-MPやアザチオプリンの代謝（不活化）を阻害して重篤な骨髄抑制を起こすため「アザチオプリン・メルカプトプリン（6-MP）と併用禁忌」であり、また痛風発作の極期（激痛時）に尿酸降下薬を新たに開始すると関節内の尿酸結晶が剥がれて発作が増悪するため、まずNSAIDsやグルココルチコイドで発作を鎮静化させた後に尿酸降下薬を少量から開始する。高尿酸血症・脂質異常症の超頻出知識：①【高尿酸血症・痛風】：1. 発作前兆期＝【コルヒチン】（微小管重合阻害により好中球遊走を抑制）、発作極期＝【NSAIDs（ナプロキセン・インドメタシン等）または副腎皮質ステロイド】（アスピリンは尿酸排泄を変動させるため避け、発作中に新たに尿酸降下薬を開始してはならない！既に服用中の場合はそのまま同量で継続する）。2.【尿酸生成抑制薬（キサンチンオキシダーゼ［XOR］阻害薬）】：アロプリノール（プリン骨格アナログ：活性代謝物オキシプリノールが腎排泄型のため腎機能低下時は必ず減量！）、フェブキソスタット・トピロキソスタット（非プリン骨格：肝代謝＋腎排泄のため中等度腎障害でも使いやすい）。いずれもキサンチンオキシダーゼで代謝される免疫抑制薬・抗がん薬の【アザチオプリン・メルカプトプリン（6-MP）と併用禁忌】！3.【尿酸排泄促進薬（近位尿細管のURAT1阻害）】：ベンズブロマロン（劇症肝炎の警告あり、定期的肝機能検査必須）、プロベネシド、ドチヌラド（URAT1選択的阻害薬）。尿中尿酸排泄が増えるため酸性尿では【尿酸結石】ができやすく、水分摂取とともに【クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム配合剤（ウラリット）】を併用して尿を pH 6.0〜7.0 の弱酸性〜中性（アルカリ側）に保つ！②【脂質異常症】：1. スタチン系（HMG-CoA還元酵素阻害→肝でのコレステロール合成抑制→肝細胞表面の【LDL受容体発現増加】→血中LDL取り込み促進）：妊婦禁忌、重大な副作用は【横紋筋融解症（筋肉痛・脱力感・血清CK著増・血中/尿中ミオグロビン上昇による赤褐色尿・急性腎不全）】。2. エゼチミブ＝小腸壁の【NPC1L1】を阻害し食事性・胆汁性コレステロール吸収を阻害。3. PCSK9阻害薬（エボロクマブ・アリロクマブ・インクリシラン［siRNA製剤］）＝LDL受容体のリソソーム分解を防ぎリサイクルを促進。4. フィブラート系（ベザフィブラート・フェノフィブラート・ペマフィブラート［SPPARM$\alpha$］）＝【PPAR$\alpha$】刺激によりLPL活性化・トリグリセリド（TG）低下・HDL上昇（ベザフィブラート・フェノフィブラートは腎排泄型のため高度腎障害に禁忌、ペマフィブラートは胆汁排泄型のため腎障害でも使用可！）。
7	【衛生・公衆衛生学：環境衛生（水質基準：BOD・COD・DO）・化学物質の毒性（ADI・TDI・LD50）・食中毒（細菌性・ウイルス性・自然毒）】水道法の水質基準・汚濁指標（溶存酸素DO・生物化学的酸素要求量BOD・化学的酸素要求量COD）、毒性評価指標（許容一日摂取量ADI・無毒性量NOAEL）、および代表的な食中毒の原因と特徴として正しいものはどれか？	有機物による水質汚濁が進むと水中の溶存酸素（DO）は減少し、BOD（河川の汚濁指標）およびCOD（湖沼・海域の汚濁指標）は増加し、また残留農薬や食品添加物の許容一日摂取量（ADI）は動物実験の最大無毒性量（NOAEL）を安全係数（不確実係数：通常10×10＝100）で割って算出され、腸管出血性大腸菌（O157等）はベロ毒素を産生して溶血性尿毒症症候群（HUS）を起こし、ボツリヌス菌は嫌気性芽胞形成菌で神経毒素（アセチルコリン遊離阻害）により複視・嚥下障害・呼吸筋麻痺を起こす。衛生薬学（水環境・毒性・食中毒）の必須・理論重要事項：①水質指標：有機物汚染が進むと好気性微生物が酸素を消費するため【DO（溶存酸素）は低下】し、【BOD（好気性微生物が5日間で消費する酸素量：河川の環境基準指標）およびCOD（過マンガン酸カリウム等の酸化剤で消費される酸素量：湖沼・海域の環境基準指標）は上昇】する。水道水では遊離残留塩素が蛇口（給水栓）で【0.1 mg/L以上】（結合残留塩素なら0.4 mg/L以上）保持される必要がある。②毒性指標：$\text{ADI（許容一日摂取量：食品添加物・残留農薬）または TDI（耐容一日摂取量：ダイオキシン等の非意図的汚染物質）} = \frac{\text{NOAEL（最大無毒性量）}}{\text{安全係数（種差10×個人差10＝通常100）}}$。また遺伝毒性発がん物質（閾値なし）のリスク評価には実質安全量（VSD）等を用い、作業環境管理では管理濃度・許容濃度・生物学的曝露指標（トルエン＝尿中馬尿酸、キシレン＝尿中メチル馬尿酸、ベンゼン＝尿中フェノール、スチレン＝尿中マンデル酸、トリクロロエチレン＝尿中総三塩化物、鉛＝尿中$\delta$-アミノレブリン酸）を用いる。③食中毒の分類：A.【毒素型】（食品中で増殖した菌が産生した毒素を摂取するため潜伏期間が短い！）：1.【黄色ブドウ球菌】＝手指の化膿創からおにぎり等を汚染し耐熱性毒素【エンテロトキシン】（100℃・30分の加熱でも失活しない！）を産生、潜伏期1〜5時間で激しい嘔吐；2.【ボツリヌス菌】＝偏性嫌気性・芽胞形成菌（いずし・真空パック・瓶詰・乳児のハチミツ摂取［1歳未満はハチミツ禁忌！］）、易熱性の最強神経毒素（ボツリヌストキシン：末梢コリン作動性神経終末からの【アセチルコリン遊離阻害】）により複視・眼瞼下垂・構音嚥下障害・呼吸麻痺；3. セレウス菌（嘔吐型：耐熱性のセレウリド、チャーハン・ピラフ等）。B.【感染型】：サルモネラ属菌（鶏卵等）、腸炎ビブリオ（好塩菌：魚介類刺身）、カンピロバクター（微好気性菌：鶏肉の生食、潜伏期2〜7日と長く、1〜3週後に【ギラン・バレー症候群】を合併することがある！）、腸管出血性大腸菌（O157等：ベロ毒素［志賀毒素：リボソーム60Sを不活化しタンパク質合成阻害］により激しい血便と【溶血性尿毒症症候群（HUS：溶血性貧血・血小板減少・急性腎不全の3徴）】）、ウエルシュ菌（嫌気性芽胞形成菌：大鍋で作ったカレーやシチューの室温放置）、ノロウイルス（二枚貝等、冬場に最多）。④自然毒：【フグ毒（テトロドトキシン）】および麻痺性貝毒（サキシトキシン）は【電位依存性$\text{Na}^+$チャネルを選択的に遮断】して神経・筋麻痺（呼吸停止）を起こし、ジャガイモの芽・緑皮部の【ソラニン・チャコニン】は【コリンエステラーゼ阻害作用】および膜障害作用を持つ。
8	【病態・薬物治療：悪性腫瘍（肺がん・乳がん・大腸がん・胃がん・白血病）の分子標的薬・免疫チェックポイント阻害薬とコンパニオン診断】がん種ごとのドライバー遺伝子変異・バイオマーカー（EGFR・ALK・HER2・RAS・BRAF・BCR-ABL・PD-L1・MSI-High）と対応する分子標的薬・免疫チェックポイント阻害薬の組み合わせとして正しいものはどれか？	慢性骨髄性白血病（フィラデルフィア染色体：BCR-ABL融合遺伝子）にはイマチニブ・ダサチニブ、HER2陽性乳がん・胃がんにはトラスツズマブ（およびトラスツズマブデルクステカン）、EGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺がんにはオシメルチニブ・ゲフィチニブ、大腸がんではRAS（KRAS/NRAS）遺伝子が「野生型（変異なし）」の場合に限り抗EGFR抗体薬（セツキシマブ・パニツムマブ）が適応となり、免疫チェックポイント阻害薬（ニボルマブ・ペムブロリズマブ：抗PD-1抗体）では自己免疫性の免疫関連有害事象（irAE：1型糖尿病・甲状腺機能異常・間質性肺炎・大腸炎・重症筋無力症等）に注意する。がん分子標的薬とコンパニオン診断の最重要一覧（薬理・病態・実務で超頻出！）：①【非小細胞肺がん】：EGFR遺伝子変異陽性＝ゲフィチニブ・エルロチニブ・アファチニブ・【オシメルチニブ（T790M耐性変異にも有効）】；ALK融合遺伝子陽性＝アレクチニブ・クリゾチニブ・ブリグチニブ・ロルラチニブ；ROS1融合遺伝子陽性＝エヌトレクチニブ・クリゾチニブ。②【乳がん・胃がん】：HER2過剰発現（陽性）＝【トラスツズマブ】（抗HER2抗体：心機能低下［心不全］に注意！）、ペルツズマブ、トラスツズマブデルクステカン（ADC：間質性肺炎に注意）、ラパチニブ；ホルモン受容体（ER/PgR）陽性乳がん＝閉経前はタモキシフェン（抗エストロゲン薬：子宮体がんリスク）＋LH-RHアゴニスト（リュープロレリン・ゴセレリン）、閉経後はアロマターゼ阻害薬（アナストロゾール・レトロゾール・エキセメスタン：骨粗鬆症リスク）＋CDK4/6阻害薬（パルボシクリブ・アベマシクリブ）；BRCA遺伝子変異陽性＝オラパリブ（PARP阻害薬）。③【大腸がん】：抗VEGF抗体【ベバシズマブ】（血管新生阻害：副作用は【高血圧・タンパク尿・消化管穿孔・創傷治癒遅延・出血・血栓塞栓症】）；抗EGFR抗体【セツキシマブ・パニツムマブ】＝下流の【RAS（KRAS/NRAS）遺伝子が「野生型（変異なし）」】の患者にのみ有効！（RAS変異型では下流が恒常的に活性化しているため上流のEGFRを塞いでも無効！またざ瘡様皮疹・低マグネシウム血症が好発）。④【造血器腫瘍】：慢性骨髄性白血病（CML：t(9;22)フィラデルフィア染色体・BCR-ABLチロシンキナーゼ）＝【イマチニブ・ダサチニブ・ニロチニブ・ボスチニブ・ポナチニブ・アシミニブ】；CD20陽性B細胞性非ホジキンリンパ腫＝【リツキシマブ】（抗CD20抗体：投与前に必ずHBs抗原・HBs抗体・HBc抗体を検査し【B型肝炎ウイルス再活性化（de novo B型肝炎）】を予防する！）；急性前骨髄球性白血病（APL：t(15;17) PML-RAR$\alpha$）＝トレチノイン（ATRA：分化誘導療法、分化症候群に注意）。⑤【免疫チェックポイント阻害薬】：抗PD-1抗体（ニボルマブ・ペムブロリズマブ）、抗PD-L1抗体（アテゾリズマブ・デュルバルマブ・アベルマブ）、抗CTLA-4抗体（イピリムマブ）。T細胞のブレーキを解除するため、全身の臓器に自己免疫疾患様の【irAE（劇症1型糖尿病・甲状腺機能障害・下垂体炎・副腎不全・間質性肺炎・大腸炎・重症筋無力症・心筋炎）】が起こり得る。
9	【薬剤師国家試験：試験構成と合格基準（全345問・必須問題70%かつ各科目30%・禁忌肢）】厚生労働省が実施する薬剤師国家試験（2日間・全345問）の出題区分（必須問題・薬学理論問題・薬学実践問題）および合格基準として正しいものはどれか？	9領域（物理・化学・生物・衛生・薬理・薬剤・病態薬物治療・法規制度倫理・実務）の全345問（必須問題90問＋薬学理論問題105問＋薬学実践問題150問）で構成され、①全問題の得点が基準点以上、②必須問題について全問題に対する配点の「70%以上」でかつ構成する各科目の得点がすべて「30%以上」、③禁忌肢の選択数が「2問以下」のすべてを満たすことが合格基準である。薬剤師国家試験（2日間・全345問）の最新構造：①【必須問題（90問）】：物理5・化学5・生物5・衛生10・薬理15・薬剤15・病態薬物治療15・法規制度倫理10・実務10の計90問（1問1点に近い基本問題）。合格には必須問題全体で【70%以上（63点以上）】、かつ各科目すべてで【30%以上】（5問科目は2問以上、10問科目は3問以上、15問科目は5問以上）が必須！②【一般問題（薬学理論問題105問＋薬学実践問題150問＝255問）】：薬学実践問題（150問）は「実務単科問題（20問）」と、実務と他領域を組み合わせた2連問・4連問の「複合問題（130問）」から成る。③総合得点基準（相対基準：例年210〜225点前後／690点満点※1問2点換算）に加え、【禁忌肢の選択数が2問以下】であることが合格要件である。
10	【薬理学・病態薬物治療：糖尿病治療薬（インスリン・SU薬・グリニド薬・ビグアナイド薬・チアゾリジン薬・α-GI・DPP-4阻害薬・GLP-1受容体作動薬・SGLT2阻害薬・イメグリミン）】各種糖尿病治療薬の作用機序・重大な副作用・禁忌の組み合わせとして正しいものはどれか？	ビグアナイド薬（メトホルミン）はAMPK活性化により肝臓での糖新生を抑制し、重篤な副作用である「乳酸アシドーシス」を防ぐため重度腎機能障害（eGFR 30未満）やヨード造影剤検査前後・脱水時には禁忌または一時休薬とし、SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン等）は近位尿細管でのグルコース再吸収を阻害して尿糖排泄を促進し（副作用：尿路・性器感染症、脱水、正常血糖ケトアシドーシス）、慢性心不全や慢性腎臓病の適応も持つ。糖尿病治療薬の完全比較（必須・理論・実践の最重要頻出テーマ）：①【インスリン分泌促進系（血糖非依存性：低血糖と体重増加に注意）】：A. SU薬（グリメピリド・グリクラジド・グリベンクラミド）および B. グリニド薬（ナテグリニド・ミチグリニド・レパグリニド：食直前服用で食後高血糖改善）＝膵$\beta$細胞のSU受容体（$\text{K}_{\text{ATP}}$チャネル）を閉鎖→脱分極→電位依存性$\text{Ca}^{2+}$チャネル開口→インスリン分泌促進。②【インスリン分泌促進系（インクレチン関連薬＝血糖値依存性：単剤では低血糖を起こしにくい！）】：A. DPP-4阻害薬（シタグリプチン・ビルダグリプチン・リナグリプチン［胆汁排泄型で腎不全でも減量不要！］・テネリグリプチン）、B. GLP-1受容体作動薬（リラグルチド・デュラグルチド・セマグルチド［注射および経口剤あり］、GIP/GLP-1受容体作動薬チルゼパチド：膵$\beta$細胞のGs共役受容体刺激でcAMP上昇→血糖依存的インスリン分泌促進＋グルカゴン分泌抑制＋胃内容物排出遅延＋食欲抑制による体重減少）。③【インスリン抵抗性改善系】：A.【メトホルミン（ビグアナイド薬）】：肝での糖新生抑制・骨格筋での糖利用促進。副作用は【乳酸アシドーシス】（eGFR lt; 30$ で禁忌、eGFR 30〜45は慎重投与、ヨード造影剤使用時は一時休薬！）。B.【ピオグリタゾン（チアゾリジン薬）】：核内受容体【PPAR$\gamma$】を刺激し小型脂肪細胞分化・アディポネクチン増加・TNF-$\alpha$減少。腎集合管でのNa・水再吸収を促進し【浮腫・体重増加・心不全増悪】を起こすため【心不全患者および膀胱がん患者には禁忌】！（女性では骨折リスク上昇にも注意）。④【糖吸収・排泄調節系】：A. $\alpha$-グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース・ボグリボース・ミグリトール：【食直前】服用、低血糖時は必ず【ブドウ糖】を投与！）、B.【SGLT2阻害薬】（イプラグリフロジン・ダパグリフロジン・エンパグリフロジン・カナグリフロジン等：近位尿細管のSGLT2阻害で尿糖排泄、体重減少・心腎保護作用あり。副作用は【尿路感染症・性器カンジダ症・脱水・正常血糖糖尿病ケトアシドーシス】）。⑤【イメグリミン】：ミトコンドリア機能改善によりグルコース濃度依存的インスリン分泌促進と糖新生抑制の両作用を併せ持つ。
11	【病態・薬物治療：気管支喘息とCOPD（慢性閉塞性肺疾患）の吸入薬・治療ステップとアスピリン喘息（NSAIDs過敏喘息）】気管支喘息の長期管理薬（コントローラー：吸入ステロイド薬ICS・LABA・LAMA・LTRA・抗IgE抗体・抗IL-5抗体・抗IL-4/13受容体抗体）と発作治療薬（リリーバー：SABA）、およびCOPDの第一選択薬やアスピリン喘息の機序として正しいものはどれか？	気管支喘息の長期管理の基本は気道の慢性好酸球性炎症を抑える「吸入ステロイド薬（ICS：フルチカゾン・ブデソニド等、副作用の口腔カンジダ症・嗄声を防ぐため吸入後のうがいが必須※シクレソニドは肺内で活性化されるプロドラッグ）」であり、一方COPDの安定期治療の第一選択は気管支拡張薬である「長時間作用性抗コリン薬（LAMA：チオトロピウム等）および長時間作用性β2刺激薬（LABA）」であり、アスピリン喘息ではCOX-1阻害によりロイコトリエンが過剰産生されて大発作を起こすため酸性NSAIDsおよびコハク酸エステル型ステロイド急速静注が禁忌である。気管支喘息とCOPDの薬物治療の完全対比：①【気管支喘息】（好酸球・マスト細胞・Th2サイトカインによる可逆性の気道炎症）：治療の根幹は【吸入ステロイド薬（ICS）】であり、ステップに応じてICS/LABA配合剤、LAMA、ロイコトリエン受容体拮抗薬（LTRA：プランルカスト・モンテルカスト）、テオフィリン徐放製剤、生物学的製剤（オマリズマブ［抗IgE抗体］、メポリズマブ・ベンラリズマブ［抗IL-5/IL-5R抗体］、デュピルマブ［抗IL-4/13R抗体］、テゼペルマブ［抗TSLP抗体］）を併用する（気管支喘息に対してICSなしのLABA単剤使用は喘息死リスクを高めるため不可！）。ICS吸入後は口腔・咽頭に残留した薬物による【口腔カンジダ症・嗄声（声のかすれ）】を予防するため必ず【うがい（または口すすぎ後の吐き出し・飲水）】を指導する。②【COPD】（タバコ煙等による非可逆性の気流閉塞・好中球性炎症）：安定期の第一選択は気管支拡張薬である【LAMA（チオトロピウム・グリコピロニウム・ウメクリジニウム・アクリジニウム）またはLABA（インダカテロール・オルダテロール等）、あるいはLAMA/LABA配合剤】であり、好酸球増多や喘息合併（ACO）がある場合にICSを追加する。③【アスピリン喘息（NSAIDs過敏喘息：成人喘息の約5〜10%、鼻茸・好酸球性副鼻腔炎を合併しやすい）】：アスピリンだけでなくロキソプロフェン・ジクロフェナク・インドメタシン（外用貼付剤・坐剤・点眼剤もすべて含む！）などの【COX-1阻害作用を持つすべての酸性NSAIDs】により、アラキドン酸代謝がリポキシゲナーゼ経路へ傾き【システイニルロイコトリエン（$\text{LTC}_4, \text{LTD}_4, \text{LTE}_4$）が過剰産生】されて重篤な喘息発作を誘発する（選択的COX-2阻害薬のセレコキシブや塩基性消炎鎮痛薬のチアラミドは比較的安全性が高い）。さらに発作治療時、【コハク酸エステル型ステロイド（ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム［ソル・コーテフ］、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム［ソル・メドロール］）の急速静注】はコハク酸エステル構造に対する過敏反応で発作を劇的に悪化させるため、リン酸エステル型（デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム・ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウム・ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム）を緩徐に点滴する！
12	【薬理学・病態薬物治療：抗凝固薬（ワルファリン・ヘパリン・DOAC）と抗血小板薬】血栓塞栓症に用いる抗凝固薬（ワルファリン・未分画ヘパリン・低分子ヘパリン・フォンダパリヌクス・ダビガトラン・リバーロキサバン・アピキサバン・エドキサバン）および抗血小板薬の作用機序・モニタリング指標・中和薬として正しいものはどれか？	ワルファリンは肝臓でのビタミンKエポキシド還元酵素（VKOR）を阻害してビタミンK依存性凝固因子（第II・VII・IX・X因子およびプロテインC・S）の生合成を阻害し（PT-INRでモニタリング、納豆・クロレラ・青汁は摂取禁止、拮抗薬はビタミンK2［メナテトレノン］や乾燥人プロトロンビン複合体）、直接トロンビン（IIa）阻害薬は「ダビガトラン（中和薬：イダルシズマブ）」、直接第Xa因子阻害薬は「リバーロキサバン・アピキサバン・エドキサバン（中和薬：アンデキサネットアルファ）」である。抗血栓薬の完全整理（毎年必出！）：①【抗凝固薬（静脈血栓・心房細動の心原性脳塞栓予防）】：1.【ワルファリン】：肝でのビタミンKサイクル（VKOR）を阻害し、第【II・VII・IX・X】因子（覚え方：1972＝イクナツ）の生合成を阻害する。既に血中にある凝固因子が消失するまで効果発現に2〜3日かかり、試験管内（in vitro）では無効！胎盤を通過し催奇形性があるため【妊婦禁忌】（妊婦には胎盤を通過しないヘパリンを用いる）。モニタリングは【PT-INR】（通常2.0〜3.0、70歳以上の非弁膜症性心房細動では1.6〜2.6）。納豆（納豆菌が腸内でビタミンKを合成）・クロレラ・青汁は作用を減弱させるため摂取禁止。2.【ヘパリン類】：アンチトロンビン（AT）に結合して構造変化を起こし、トロンビン（IIa）および第Xa因子を阻害する（in vivo・in vitroともに即効性あり、モニタリングは【APTT】、中和薬は塩基性タンパク質の【プロタミン硫酸塩】、重大な副作用は抗PF4/ヘパリン複合体抗体による血小板活性化【ヘパリン起因性血小板減少症（HIT：血小板が激減し動静脈血栓を生じる→直ちにヘパリン中止しアルガトロバン投与！）】）。なお低分子ヘパリン（エノキサパリン・ダルテパリン）や合成五糖類（フォンダパリヌクス）はATを介して【第Xa因子を選択的に阻害】し出血リスクが低い。3.【DOAC（直接経口抗凝固薬）】：ダビガトラン＝直接【トロンビン（IIa）】阻害薬（プロドラッグ、腎排泄率80%と高くCCr＜30 mL/minで禁忌、カプセル吸湿性のため一包化不可、中和薬は抗ダビガトラン抗体【イダルシズマブ】）；リバーロキサバン・アピキサバン・エドキサバン＝直接【第Xa因子】阻害薬（中和薬は【アンデキサネットアルファ】）。②【抗血小板薬（動脈血栓：心筋梗塞・アテローム血栓性脳梗塞）】：A. アスピリン（COX-1を不可逆的にアセチル化し$\text{TXA}_2$合成阻害：低用量［81〜100mg］で用い、高用量では血管内皮の$\text{PGI}_2$合成も阻害してしまう［アスピリンジレンマ］）、B. $\text{P2Y}_{12}$（ADP）受容体遮断薬（クロピドグレル・プラスグレル［チエノピリジン系：不可逆的阻害］、チカグレロル［可逆的阻害］）、C. PDE3阻害薬（シロスタゾール：cAMP増加による血小板凝集抑制＋血管拡張作用、頻脈を生じるためうっ血性心不全に禁忌！）。
13	【薬学実践・生物統計・EBM：臨床試験デザイン・オッズ比・相対危険度（リスク比）・絶対リスク減少（ARR）・治療必要数（NNT）・感度・特異度・陽性的中率】実務・衛生・病態で出題されるEBM（根拠に基づく医療）の評価指標において、ある新薬群の発症率（イベント発生率）が 2%（0.02）、プラセボ群の発症率が 6%（0.06）であった場合の「相対リスク（RR）」「相対リスク減少（RRR）」「絶対リスク減少（ARR）」および「治療必要数（NNT：Number Needed to Treat）」として正しいものはどれか？	相対リスク $\text{RR} = 0.02 / 0.06 = 1/3$（約 0.33）、相対リスク減少 $\text{RRR} = 1 - \text{RR} = (0.06 - 0.02) / 0.06 = 2/3$（約 66.7%）、絶対リスク減少 $\text{ARR} = 0.06 - 0.02 = 0.04$（4%）、治療必要数 $\text{NNT} = 1 / \text{ARR} = 1 / 0.04 = 25\text{人}$ である。EBM・疫学統計の必須計算公式（実務・衛生・病態のすべてで出題！）：①【介入研究（ランダム化比較試験：RCT）の指標】（治療群のイベント発生率を $E_\text{T} = 0.02$、対照群の発生率を $E_\text{C} = 0.06$ とする）：1. 相対リスク（リスク比）$\text{RR} = \frac{E_\text{T}}{E_\text{C}} = \frac{0.02}{0.06} = \frac{1}{3} \approx 0.33$；2. 相対リスク減少 $\text{RRR} = \frac{E_\text{C} - E_\text{T}}{E_\text{C}} = 1 - \text{RR} = \frac{2}{3} \approx 66.7\%$；3.【絶対リスク減少（寄与危険度減少）】$\text{ARR} = E_\text{C} - E_\text{T} = 0.06 - 0.02 = 0.04$（4%）；4.【治療必要数（NNT：1人のイベント発症を防ぐために何人の患者を治療する必要があるか）】$\text{NNT} = \frac{1}{\text{ARR}} = \frac{1}{E_\text{C} - E_\text{T}} = \frac{1}{0.04} = 25\text{人}$（NNTが小さいほど治療効率が高い！有害事象が1人増える人数は $\text{NNH} = 1/\text{ARI}$）。②【観察研究の比較】：A.【コホート研究】（要因の有無で分けて将来に向かって追跡する前向き研究：希少疾患には不向きだが【相対危険度（リスク比）と寄与危険度を直接算出できる】）；B.【症例対照研究（ケース・コントロール研究）】（疾病の有無で分けて過去の曝露を調べる後ろ向き研究：希少疾患に強く短期間・低コストだが、思い出しバイアスが入りやすく、発生率が直接求まらないため【オッズ比（$ad/bc$）】で相対危険度を近似する）。③【検査の特性】：感度（罹患者が陽性になる確率）と特異度（非罹患者が陰性になる確率）は検査固有の値だが、【陽性的中率（陽性者のうち本当に罹患している確率）】は対象集団の【有病率（事前確率）が高くなるほど高くなる】！
14	【法規・制度・倫理：医薬品開発（非臨床試験GLP・臨床試験GCP・製造管理GMP・製造販売後GPSP/GVP）と医薬品副作用被害救済制度】新薬の開発プロセス（第I相〜第III相臨床試験）と各種基準（GLP・GCP・GMP・GQP・GVP・GPSP）、およびPMDA（医薬品医療機器総合機構）が実施する「医薬品副作用被害救済制度」の対象と対象外医薬品として正しいものはどれか？	医薬品の臨床試験（治験）の実施基準は「GCP」、非臨床安全性試験の基準は「GLP」、製造管理及び品質管理の基準は「GMP」であり、医薬品を適正に使用したにもかかわらず発生した重篤な副作用（入院相当以上等）に対して医療費・医療手当・障害年金・遺族年金等を給付する「医薬品副作用被害救済制度」において、「抗がん薬・免疫抑制薬」等の救命のため副作用が予見される指定医薬品は給付の対象外である。医薬品開発と安全対策・救済制度の完全整理：①各種G省令：A.【GLP】＝医薬品の安全性に関する非臨床試験（動物実験での単回・反復投与毒性、生殖発生毒性、遺伝毒性、がん原性等）の実施基準；B.【GCP】＝医薬品の臨床試験（治験）の実施基準（ヘルシンキ宣言に基づく被験者の人権保護・文書によるインフォームドコンセント・治験審査委員会［IRB：医学薬学等の専門家以外の委員および実施医療機関・治験審査委員会の設置者と利害関係を有しない外部委員を含めることが必須！］）；C.【GMP】＝製造所における製造管理及び品質管理の基準；D.【GQP（品質管理）・GVP（製造販売後安全管理）】＝製造販売業の許可要件！；E.【GPSP】＝製造販売後の調査及び試験（使用成績調査・製造販売後データベース調査・製造販売後臨床試験→再審査・再評価）の実施基準。②臨床試験の相：第I相（少数の健康成人［抗がん薬は患者］：安全性と薬物動態PK）、第II相（少数の患者：探索的・用法用量の設定）、第III相（多数の患者：検証的・ランダム化二重盲検比較試験）。③【医薬品副作用被害救済制度（PMDA）】：適正使用にもかかわらず生じた入院を要する程度の疾病・日常生活が著しく制限される程度の障害・死亡に対し、医療費（自己負担分）・医療手当・障害年金・障害児養育年金・遺族年金・遺族一時金・葬祭料を支給（医療費・医療手当の請求期限は支給対象費用の支払日等から【5年以内】）。ただし【がんその他の特殊疾病に使用される医薬品（抗がん薬・免疫抑制薬等）や人体に直接使用するものではない診断用薬等】は対象外！
15	【薬物動態学（PK）・TDM：点滴静注・反復投与における定常状態平均血中濃度（$C_{\text{ss}}$）と非線形薬物動態（ミカエリス・メンテン式：フェニトイン）】定速静脈内点滴（速度 $R_0$）および反復投与（投与量 $D$・投与間隔 $\tau$・バイオアベイラビリティ $F$）における定常状態血中濃度 $C_{\text{ss}}$、定常状態到達時間、ならびにフェニトインの非線形動態（ミカエリス・メンテン式）の計算として正しいものはどれか？	線形動態では定常状態平均血中濃度 $C_{\text{ss,ave}} = \frac{F \cdot D}{CL_\text{tot} \cdot \tau}$（点滴静注では $C_{\text{ss}} = \frac{R_0}{CL_\text{tot}}$）であり、消失半減期 $t_{1/2}$ の約4〜5倍の時間で定常状態の94〜97%に達し、一方ミカエリス・メンテン式 $X_0 = \frac{V_{\text{max}} \cdot C_{\text{ss}}}{K_\text{m} + C_{\text{ss}}}$ に従うフェニトインでは投与量を少し増やしただけで定常状態血中濃度が加速度的に急上昇する。TDM（治療薬物モニタリング）の最重要計算と対象薬：①線形動態の定常状態：$C_{\text{ss}} = \frac{R_0}{CL_\text{tot}} = \frac{R_0}{k_\text{e} \cdot V_\text{d}}$。定常状態の $x\%$ に到達する時間は消失半減期 $t_{1/2}$ のみによって決まり（$t_{1/2}$ の1倍で50%、2倍で75%、3倍で87.5%、3.3倍で90%、4倍で93.75%、5倍で96.9%）、【点滴速度 $R_0$ を変えても定常状態到達時間は一切変わらない】！（急速に $C_{\text{ss}}$ に到達させたい場合は初回負荷量 $D_\text{L} = C_{\text{ss}} \cdot V_\text{d} = \frac{R_0}{k_\text{e}}$ を静注する）。②【フェニトインの非線形動態（肝代謝酵素CYP2C9/2C19の飽和）】：1日投与速度 $X_0\text{ [mg/day]} = \frac{V_{\text{max}} \cdot C_{\text{ss}}}{K_\text{m} + C_{\text{ss}}}$、すなわち $C_{\text{ss}} = \frac{K_\text{m} \cdot X_0}{V_{\text{max}} - X_0}$。投与量 $X_0$ が最大代謝速度 $V_{\text{max}}$ に近づくと分母が0に近づくため、わずかな増量で血中濃度 $C_{\text{ss}}$ が急激に跳ね上がり中毒（眼振・運動失調・構音障害・歯肉増殖）を起こす！③主なTDM対象薬と有効血中濃度域：フェニトイン（10〜20 μg/mL：低アルブミン血症や腎不全では遊離型分率 $f_\text{u}$ が上昇するため補正が必要！）、カルバマゼピン（4〜12 μg/mL）、バルプロ酸（50〜100 μg/mL）、炭酸リチウム（0.6〜1.2 mEq/L）、ジゴキシン（0.8〜2.0 ng/mL、心不全では 0.5〜0.8 ng/mL）、テオフィリン（5〜15 μg/mL）、バンコマイシン（AUC/MIC $\ge 400$、トラフ値 10〜20 μg/mL：副作用は腎障害・第8脳神経障害・急速点滴によるレッドマン症候群［ヒスタミン遊離：60分以上かけて点滴］）、アミノグリコシド系（ピーク値で有効性［濃度依存性殺菌］、トラフ値 lt; 2\text{ }\mu\text{g/mL}$ で腎・聴覚障害回避）。
16	【物理・化学・生物：酸塩基平衡とヘンダーソン・ハッセルバルヒの式（分子型・イオン型比率と膜透過）】$\text{p}K_\text{a} = 4.4$ の弱酸性薬物について、胃液中（$\text{pH} = 1.4$）および血漿中（$\text{pH} = 7.4$）における「分子型（非解離型 $[\text{HA}]$）」と「イオン型（解離型 $[\text{A}^-]$）」の存在比率、ならびにpH分配仮説に基づく生体膜透過性として正しいものはどれか？	胃液中（pH 1.4）では $[\text{HA}] : [\text{A}^-] = 1,000 : 1$ となって脂溶性の高い分子型が圧倒的に多く生体膜を透過しやすいのに対し、血漿中（pH 7.4）では $[\text{HA}] : [\text{A}^-] = 1 : 1,000$ となってイオン型が大多数を占める。ヘンダーソン・ハッセルバルヒの式（薬剤学・物理化学の最重要公式）：①【弱酸性薬物（$\text{HA} \rightleftharpoons \text{H}^+ + \text{A}^-$）】：$\text{pH} - \text{p}K_\text{a} = \log_{10}\frac{[\text{A}^-（\text{イオン型}）]}{[\text{HA}（\text{分子型}）]}$ $\text{pH} = 1.4$ のとき $1.4 - 4.4 = -3$ より $[\text{A}^-]/[\text{HA}] = 10^{-3} = 1/1,000$（分子型が1,000倍）。$\text{pH} = 7.4$ のとき $7.4 - 4.4 = +3$ より $[\text{A}^-]/[\text{HA}] = 10^3 = 1,000$（イオン型が1,000倍）。②【弱塩基性薬物（$\text{BH}^+ \rightleftharpoons \text{H}^+ + \text{B}$）】では逆に $\text{pH} - \text{p}K_\text{a} = \log_{10}\frac{[\text{B}（\text{分子型}）]}{[\text{BH}^+（\text{イオン型}）]}$ となる。③【pH分配仮説】：生体膜（脂質二重層）を単純拡散で透過できるのは脂溶性の【分子型（非解離型）】のみ！したがって弱酸性薬物（フェノバルビタール・サリチル酸［アスピリン］等）の中毒時には、【炭酸水素ナトリウム（メイロン）】を静注して尿を【アルカリ性】にすると尿中でイオン型（$\text{A}^-$）が増えて尿細管再吸収が抑制され、腎排泄が劇的に促進される（逆に覚醒剤等の弱塩基性薬物の中毒では尿を酸性化すると排泄が促進される）。
17	【中毒・救急薬学：薬物・毒物中毒と特異的解毒薬・拮抗薬】急性薬物・農薬・金属中毒に対する「特異的解毒薬（拮抗薬）」の組み合わせとして完全に正しいものはどれか？	アセトアミノフェン中毒＝N-アセチルシステイン、有機リン系殺虫剤中毒＝アトロピン＋プラリドキシム（PAM）、ベンゾジアゼピン系薬過量＝フルマゼニル、オピオイド過量＝ナロキソン、メタノール・エチレングリコール中毒＝ホメピゾール（アルコール脱水素酵素阻害）、シアン化合物中毒＝ヒドロキソコバラミン（または亜硝酸アミル＋チオ硫酸ナトリウム）、メトトレキサート中毒＝ホリナートカルシウム（ロイコボリン）。急性中毒と解毒薬の完全対応表（必須・理論・実務のすべてで超頻出！）：①【アセトアミノフェン過量投与】：CYP2E1により有毒代謝物【NAPQI（N-アセチル-p-ベンゾキノンイミン）】が生成されグルタチオンが枯渇して劇症肝炎を起こす → グルタチオン前駆体である【N-アセチルシステイン】を経口または静注！②【有機リン系殺虫剤・サリン中毒】：【アトロピン（ムスカリン受容体遮断）】＋【プラリドキシム（PAM：リン酸化されたAChEの再賦活※カルバメート系中毒にはPAMは無効・禁忌に近い）】。③【パラコート（除草剤）中毒】：活性酸素（スーパーオキシド）を発生させ致死的な【進行性肺線維症】を起こすため、【酸素吸入は肺障害を劇的に増悪させるため絶対禁忌】！④【メタノール・エチレングリコール中毒】：アルコール脱水素酵素により有毒なギ酸（視神経障害・代謝性アシドーシス）やシュウ酸（腎不全）が生じるため、アルコール脱水素酵素阻害薬【ホメピゾール】を投与する。⑤【重金属中毒キレート剤】：ヒ素・水銀・金＝ジメルカプロール（BAL：筋肉内注射）、鉛＝エデト酸カルシウム二ナトリウム（$\text{CaNa}_2\text{EDTA}$）、銅（ウィルソン病）＝D-ペニシラミン・トリエンチン（＋亜鉛製剤）、鉄＝デフェロキサミン・デフェラシロクス、放射性セシウム・タリウム＝ヘキサシアノ鉄（II）酸鉄（III）（プルシアンブルー）。⑥【メトトレキサート高用量療法後の救援療法（ロイコボリン・レスキュー）】：活性型葉酸である【ホリナートカルシウム（ロイコボリン）】を投与。
18	【病態・薬物治療：免疫・アレルギー・自己免疫疾患（関節リウマチ・全身性エリテマトーデス・気管支喘息）と骨粗鬆症治療薬】関節リウマチの第一選択薬「メトトレキサート（MTX）」の投与法・葉酸併用・副作用、および骨粗鬆症治療薬（ビスホスホネート製剤・デノスマブ・ロモソズマブ・テリパラチド・SERM・活性型ビタミンD3）の服薬指導として正しいものはどれか？	関節リウマチのアンカードラッグであるメトトレキサート（MTX）は「1週間のうち特定の1日または2日にのみ偏らせて服用（週1回間欠投与）」し、副作用（口内炎・肝機能障害・骨髄抑制）軽減のためMTX最終服用後24〜48時間後に「葉酸（フォリアミン）」を服用（間質性肺炎には葉酸は無効）し、また経口ビスホスホネート製剤（アレンドロン酸・リセドロン酸等）は「起床時にコップ1杯（約180 mL）の水（カルシウムの多い硬水や牛乳は不可）で噛まずに服用し、食道潰瘍予防のため服用後少なくとも30分間（ミノドロン酸等も30分、イバンドロン酸は60分間）は横にならず水以外の飲食を控える」よう指導する。関節リウマチと骨粗鬆症の超重要服薬指導（実務・病態で毎年出題！）：①【関節リウマチ（RA）のメトトレキサート（MTX）】：抗がん薬・免疫抑制薬としては連日または高用量で使うが、RAでは【週間単位（例：月曜朝・月曜夕・火曜朝の計3回など週1〜2日間のみ服用し、残りの5〜6日間は休薬する！）】で服用する。誤って毎日連日服用すると致死的な【骨髄抑制（汎血球減少）・重篤な肝障害・敗血症】を起こすため服薬指導が最重要！MTX最終服用から24〜48時間後に【葉酸（フォリアミン）】を週1回服用することで口内炎・消化器症状・肝障害・骨髄抑制を予防できる（ただし【間質性肺炎】はアレルギー機序等のため葉酸では予防できない）。またMTXは催奇形性があるため【妊婦・授乳婦に禁忌】、腎排泄型のため重度腎障害にも禁忌、NSAIDsやプロベネシドとの併用で尿細管分泌が競合阻害され血中濃度が上昇する。生物学的製剤（抗TNF-$\alpha$抗体：インフリキシマブ・アダリムマブ・ゴリムマブ・セルトリズマブペゴル、可溶性TNF受容体：エタネルセプト、抗IL-6受容体抗体：トシリズマブ・サリルマブ、CTLA-4-Ig：アバタセプト）やJAK阻害薬（トファシチニブ・バリシチニブ・ウパダシチニブ等：帯状疱疹に注意）投与前には結核・B型肝炎のスクリーニングが必須！②【骨粗鬆症治療薬】：1.【ビスホスホネート（BP）製剤】（アレンドロン酸・リセドロン酸・ミノドロン酸・イバンドロン酸・ゾレドロン酸）：ヒドロキシアパタイトに結合し破骨細胞に取り込まれてアポトーシスを誘導（骨吸収抑制）。経口剤は吸収率が1%未満と極めて低く$\text{Ca}^{2+}, \text{Mg}^{2+}$等とキレートを作るため【起床時（空腹時）にコップ1杯の水で服用し30分間（イバンドロン酸は60分間）横にならず絶飲食】！重大な副作用は【顎骨壊死（抜歯等の前に歯科医と連携）・非定型大腿骨骨折】。2.【デノスマブ】（抗RANKL抗体：6ヶ月に1回皮下注、重篤な【低カルシウム血症】を防ぐためCa・ビタミンDを併用）。3.【選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM：ラロキシフェン・バゼドキシフェン）】：骨ではエストロゲン作用で骨吸収抑制、乳腺・子宮では抗エストロゲン作用。副作用は【静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症）】のため長期不動患者や妊婦に禁忌。4.【骨形成促進薬】：テリパラチド（PTH製剤：間欠投与により骨芽細胞を活性化、骨肉腫リスクのため生涯投与期間が通算【24ヶ月（2年間）】までに制限！）および【ロモソズマブ】（抗スクレロスチン抗体：骨形成促進＋骨吸収抑制の二重作用、12ヶ月間限定、心血管系事象に注意）。
19	【薬物動態学（PK）：バイオアベイラビリティ（生物学的利用能 $F$）と肝クリアランス（肝抽出率 $E_\text{H}$・ウェルモデル）】経口投与された薬物のバイオアベイラビリティ $F$ を規定する3因子（$F = F_\text{a} \cdot F_\text{g} \cdot F_\text{H}$）、および肝血流量 $Q_\text{H}$ と肝固有クリアランス $CL_{\text{int}}$・血漿タンパク非結合率 $f_\text{u}$ の関係（肝抽出率が高い「血流律速型薬物」と肝抽出率が低い「固有クリアランス律速型薬物」）として正しいものはどれか？	肝抽出率 $E_\text{H}$ が極めて小さい薬物（$Q_\text{H} \gg f_\text{u} \cdot CL_{\text{int}}$：ワルファリン・フェニトイン・テオフィリン等）では肝クリアランス $CL_\text{H} \approx f_\text{u} \cdot CL_{\text{int}}$（固有クリアランス・蛋白結合律速型）となり、肝抽出率が極めて大きい薬物（$Q_\text{H} \ll f_\text{u} \cdot CL_{\text{int}}$：リドカイン・プロプラノロール・モルヒネ・ニトログリセリン等）では $CL_\text{H} \approx Q_\text{H}$（肝血流律速型）となって経口投与時に大きな肝初回通過効果を受ける。肝クリアランス（Well-stirred model：$CL_\text{H} = Q_\text{H} \cdot E_\text{H} = \frac{Q_\text{H} \cdot f_\text{u} \cdot CL_{\text{int}}}{Q_\text{H} + f_\text{u} \cdot CL_{\text{int}}}$）とバイオアベイラビリティ（$F = \frac{AUC_\text{po} / D_\text{po}}{AUC_\text{iv} / D_\text{iv}} = F_\text{a} \cdot F_\text{g} \cdot (1 - E_\text{H})$）：①【肝抽出率小（$E_\text{H} < 0.3$：消失能律速型＝ワルファリン、フェニトイン、テオフィリン、トルブタミド、ジアゼパム）】：$Q_\text{H} \gg f_\text{u} \cdot CL_{\text{int}}$ より分母の $f_\text{u} \cdot CL_{\text{int}}$ が無視でき、$CL_\text{H} \approx f_\text{u} \cdot CL_{\text{int}}$。酵素誘導や酵素阻害（$CL_{\text{int}}$変化）、および血漿タンパク結合置換（$f_\text{u}$変化）の影響を強く受ける！②【肝抽出率大（$E_\text{H} > 0.7$：肝血流律速型＝リドカイン、プロプラノロール、モルヒネ、ニトログリセリン、ベラパミル、イミプラミン）】：$Q_\text{H} \ll f_\text{u} \cdot CL_{\text{int}}$ より分母の $Q_\text{H}$ が無視でき、$CL_\text{H} \approx Q_\text{H}$。静注時のクリアランスは肝血流量 $Q_\text{H}$ に依存し（心不全等で $Q_\text{H}$ が減ると血中濃度上昇）、一方、経口投与時の肝アベイラビリティ $F_\text{H} = 1 - E_\text{H} \approx \frac{Q_\text{H}}{f_\text{u} \cdot CL_{\text{int}}}$ となるため、経口投与時には酵素阻害等で $CL_{\text{int}}$ が低下すると初回通過効果を免れて血中濃度（$AUC_\text{po}$）が急上昇する！
20	【薬物動態学（PK）：腎クリアランス（糸球体濾過・尿細管分泌・尿細管再吸収）とクレアチニンクリアランス・イヌリンクリアランス】薬物の腎クリアランス $CL_\text{r}$ と血漿タンパク非結合率 $f_\text{u}$・糸球体濾過速度 $GFR$ の関係、および腎機能指標（イヌリン・クレアチニン・パラアミノ馬尿酸）として正しいものはどれか？	イヌリンは血漿タンパクに結合せず（$f_\text{u}=1$）、糸球体で濾過されたのち尿細管で分泌も再吸収もされないため、その腎クリアランスは糸球体濾過速度（$GFR \approx 100\text{〜}120\text{ mL/min}$）に等しく、ある薬物の腎クリアランス $CL_\text{r}$ が $f_\text{u} \cdot GFR$ より大きければ「尿細管分泌」が優位、小さければ「尿細管再吸収」が優位であると判定できる。腎排泄とクリアランスの鉄則：①糸球体を通過できるのは遊離型（非結合型）薬物のみであるため、薬物の【糸球体濾過クリアランス＝ $f_\text{u} \cdot GFR$】である。②腎クリアランスの式：$CL_\text{r} = \frac{U \cdot V}{C_\text{p}} = (f_\text{u} \cdot GFR + CL_{\text{sec}}) \cdot (1 - F_\text{r})$（$U$：尿中薬物濃度、$V$：尿流量、$C_\text{p}$：血漿中薬物濃度、$CL_{\text{sec}}$：尿細管分泌クリアランス、$F_\text{r}$：再吸収率）。したがって、$CL_\text{r} > f_\text{u} \cdot GFR$ ならば能動輸送（OAT・OCT・P糖タンパク質等）による【尿細管分泌】が存在し、$CL_\text{r} < f_\text{u} \cdot GFR$ ならば受動拡散等による【尿細管再吸収】が存在する！③腎機能マーカー：A.【イヌリンクリアランス（$C_\text{in}$）】＝真の【$GFR$（約100〜120 mL/min）】；B.【クレアチニンクリアランス（$CCr$、Cockcroft-Gault式：$\frac{(140-\text{年齢})\times\text{体重}}{72\times S_{Cr}}$［女性は $\times 0.85$］）】＝内因性物質で簡便だが、クレアチニンは近位尿細管でわずかに【尿細管分泌】されるため、真の $GFR$ より約10〜20%【高め】に出る（シメチジンやトリメトプリムはOCT2/MATEを阻害してクレアチニンの尿細管分泌を抑えるため、真のGFRを悪化させずに見かけの血清クレアチニン値を上昇させる！）；C.【パラアミノ馬尿酸（PAH）クリアランス】＝1回の腎通過で濾過＋分泌によりほぼ100%尿中へ抽出されるため【有効腎血漿流量（ERPF：約600〜650 mL/min）】を表す。
21	【薬理学・病態薬物治療：抗菌薬（作用機序・PK/PDパラメータ・耐性菌MRSA/緑膿菌・副作用）】抗菌薬の作用機序分類（細胞壁合成阻害・タンパク質合成阻害・核酸合成阻害・葉酸合成阻害）、PK/PD理論に基づく3つの投与設計パターン（%T>MIC、$C_{\text{max}}$/MIC、AUC/MIC）、およびニューキノロン系・テトラサイクリン系・アミノグリコシド系の特徴として正しいものはどれか？	$\beta$-ラクタム系抗菌薬（ペニシリン系・セフェム系・カルバペネム系）は時間依存性殺菌作用を示すため指標は「%T>MIC（血中濃度がMICを超える時間の割合：1日複数回分割投与）」であり、アミノグリコシド系やニューキノロン系は濃度依存性殺菌作用を示すため指標は「$C_{\text{max}}$/MICまたはAUC/MIC（1日1回まとめて投与）」であり、またニューキノロン系およびテトラサイクリン系はアルミニウム・マグネシウム・カルシウム・鉄剤と難溶性キレートを形成して吸収が著しく低下する。抗菌薬の作用機序とPK/PD理論（必須・理論・実践で毎年複数問出題！）：①【作用機序】：1.【細胞壁（ペプチドグリカン）合成阻害】＝$\beta$-ラクタム系（ペニシリン・セフェム・カルバペネム・モノバクタム：PBP［トランスペプチダーゼ］阻害）、グリコペプチド系（バンコマイシン・テイコプラニン：D-Ala-D-Ala末端に結合）、ホスホマイシン（UDP-GlcNAcエノイルピルビル転移酵素阻害）。※【マイコプラズマは細胞壁を持たない】ため細胞壁合成阻害薬はすべて【無効】！マイコプラズマにはマクロライド系・テトラサイクリン系・ニューキノロン系を用いる。2.【細胞膜障害】＝ポリペプチド系（コリスチン・ポリミキシンB）、リポペプチド系（ダプトマイシン：MRSAに有効だが肺サーファクタントで不活化されるため肺炎には無効！）。3.【タンパク質合成阻害】＝30Sリボソーム結合（アミノグリコシド系、テトラサイクリン系［ミノサイクリン等：小児の歯牙黄染・エナメル質形成不全および妊婦に注意］）、50Sリボソーム結合（マクロライド系［クラリスロマイシン・アジスロマイシン］、リンコマイシン系［クリンダマイシン］、クロラムフェニコール［グレイ症候群・再生不良性貧血］、オキサゾリジノン系［リネゾリド：MRSA・VREに有効、副作用は骨髄抑制・血小板減少］）。4.【核酸合成阻害】＝ニューキノロン系（レボフロキサシン・シプロフロキサシン：DNAジャイレース・トポイソメラーゼIV阻害。NSAIDsとの併用でGABA受容体阻害が増強し【けいれん】を誘発！小児・妊婦に原則禁忌）、リファンピシン（RNAポリメラーゼ阻害）。5.【葉酸合成阻害】＝ST合剤（スルファメトキサゾール［ジヒドロプテロイン酸合成酵素阻害］＋トリメトプリム［ジヒドロ葉酸還元酵素阻害］：ニューモシスチス肺炎の第一選択薬）。②【PK/PDの3分類】：A. $\text{\%T>MIC}$（時間依存性・PAE短い）＝$\beta$-ラクタム系（1日複数回投与でMIC以上の時間を長く保つ）；B. $C_{\text{max}}/\text{MIC}$（濃度依存性・PAE長い）＝アミノグリコシド系、ニューキノロン系、ダプトマイシン（1日1回投与でピークを高くしトラフを下げて腎・聴覚毒性を減らす）；C. $\text{AUC/MIC}$（濃度・総曝露量依存性）＝バンコマイシン、アジスロマイシン、テトラサイクリン系、リネゾリド。③【抗MRSA薬5系統】：バンコマイシン、テイコプラニン、アルベカシン、リネゾリド（テジゾリド）、ダプトマイシン。
22	【製剤学・物理薬剤学：日本薬局方（通則・製剤総則）・溶解速度（ノイエス・ホイットニーの式）・粉体の性質（安息角・臨界相対湿度CRH）】日本薬局方の製剤総則における製剤の定義、固体の溶解速度を表す「ノイエス・ホイットニー（Noyes-Whitney）の式」、および水溶性粉体混合物の吸湿「エルダー（Elder）の仮説」として正しいものはどれか？	ノイエス・ホイットニーの式 $\frac{\text{d}C}{\text{d}t} = \frac{D \cdot S}{V \cdot \delta}(C_\text{s} - C)$ より、難溶性薬物を微粉化して有効表面積 $S$ を大きくし、塩形成や結晶多形（準安定形）・非晶質化により飽和溶解度 $C_\text{s}$ を高め、撹拌を強くして拡散層の厚さ $\delta$ を小さくすると溶解速度が増大し、また水溶性粉体A・Bの混合物の臨界相対湿度（CRH）はそれぞれの単独のCRHよりも低下する（エルダーの仮説：$\text{CRH}_{\text{AB}} \approx \text{CRH}_\text{A} \times \text{CRH}_\text{B}$）。製剤学・物理薬剤学の超重要法則：①【Noyes-Whitneyの式】$\frac{\text{d}C}{\text{d}t} = k \cdot S \cdot (C_\text{s} - C) = \frac{D \cdot S}{V \cdot \delta}(C_\text{s} - C)$（$D$：拡散係数、$S$：有効表面積、$V$：溶液体積、$\delta$：拡散層の厚さ、$C_\text{s}$：飽和溶解度）。微粉化（$S$増大、ただし疎水性薬物の過度な微粉化は凝集して有効表面積が減るため界面活性剤等の湿潤剤を加える）、撹拌速度増大（$\delta$減少）、固体分散体・非晶質（アモルファス）化・準安定形結晶・シクロデキストリン包接化・塩形成（$C_\text{s}$増大）により溶解速度が向上する（無水物は水和物より溶解度・溶解速度が大きい！）。②【エルダー（Elder）の仮説】：相互作用しない水溶性粉体A（例：CRH 80%）とB（例：CRH 70%）を混合すると、混合物の臨界相対湿度（急激に吸湿し始める湿度）は $0.80 \times 0.70 = 0.56$（56%）へと単独時より【低下】し、極めて吸湿・潮解しやすくなる！③粉体の流動性：【安息角】や圧縮度（Carrの指数）が【小さいほど】流動性が良い（滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムやタルク・軽質無水ケイ酸を添加すると安息角が小さくなり流動性が改善する）。④日本薬局方製剤総則：【口腔内崩壊錠（OD錠）】は水なしでも唾液で速やかに崩壊して嚥下できる錠剤（水で服用してもよい！消化管から吸収されるため初回通過効果は回避できない。一方、【舌下錠】や【バッカル錠】は口腔粘膜から直接全身循環へ吸収させ肝初回通過効果を回避するため、噛み砕いたり飲み込んではならない！）。
23	【薬物動態学：薬物相互作用（CYP代謝酵素の阻害・誘導とトランスポーターP-gp・OATP）】シトクロムP450（CYP）の分子種（CYP3A4・CYP2D6・CYP2C9・CYP2C19・CYP1A2）の代表的な基質・阻害薬・誘導薬、およびトランスポーターを介した薬物相互作用として正しいものはどれか？	リファンピシン・カルバマゼピン・フェニトイン・フェノバルビタール・セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）は核内受容体（PXR・CAR）を介してCYP3A4やP-糖タンパク質（P-gp）を強力に「誘導」して併用薬（シクロスポリン・タクロリムス・ワルファリン等）の血中濃度を低下させ、一方イトラコナゾール・クラリスロマイシン・リトナビル・グレープフルーツジュース（小腸CYP3A4の不可逆的阻害）はCYP3A4を「阻害」して基質薬の血中濃度を上昇させる。薬物相互作用（薬剤・実務の超重要頻出領域）：①【CYP分子種ごとの特徴】：1.【CYP3A4】（全CYPの最も多くを占める）：基質＝Ca拮抗薬（ニフェジピン・フェロジピン・アゼルニジピン等※アムロジピンは影響小）、免疫抑制薬（シクロスポリン・タクロリムス）、スタチン（シンバスタチン・アトルバスタチン※プラバスタチン・ロスバスタチンはCYP代謝を受けにくい！）、トリアゾラム、スボレキサント（CYP3A強阻害薬と併用禁忌！）等；強阻害薬＝アゾール系抗真菌薬（イトラコナゾール・ボリコナゾール）、マクロライド系抗菌薬（クラリスロマイシン・エリスロマイシン※アジスロマイシンは相互作用なし！）、HIVプロテアーゼ阻害薬（リトナビル）、グレープフルーツジュース（フラノクマリン類が【小腸上皮細胞のCYP3A4のみ】をMechanism-based inhibitionにより不可逆的に阻害するため、静注薬には影響しないが経口薬のバイオアベイラビリティを急上昇させ効果が数日間持続する！）。2.【CYP2C19】（日本人・アジア人の約20%が遺伝的欠損者［PM：Poor Metabolizer］！）：基質＝プロトンポンプ阻害薬（オメプラゾール・ランソプラゾール※ラベプラゾールやボノプラザンは影響小）、クロピドグレル（CYP2C19で活性代謝物に変換されるプロドラッグであるため、PMやオメプラゾール併用で抗血小板作用が減弱する！）、ボリコナゾール。3.【CYP2C9】：基質＝S-ワルファリン、フェニトイン、ロサルタン、NSAIDs；阻害薬＝ミコナゾール（ワルファリンと併用禁忌！）、アミオダロン、フルロouracil系（カペシタビン・S-1等）。4.【CYP2D6】：基質＝コデイン（CYP2D6でモルヒネに変換されるためUltra-rapid metabolizerでモルヒネ中毒）、タモキシフェン（エンドキシフェンへ活性化）、メトプロロール、パロキセチン（自身も強阻害薬）。5.【CYP1A2】：基質＝テオフィリン、カフェイン、チザニジン（フルボキサミンと併用禁忌！）、クロザピン；阻害薬＝フルボキサミン、シプロフロキサシン、エノキサシン；誘導＝【喫煙】（AhRを介してCYP1A2を誘導しテオフィリン血中濃度を低下させる！禁煙すると血中濃度が上昇して中毒になる点に注意）。②【トランスポーター】：シクロスポリンは肝取り込みトランスポーター【OATP1B1/1B3】および排出トランスポーター【P-gp】を阻害するため、スタチン系薬やボセンタンの血中濃度を著増させ【横紋筋融解症】等のリスクを高める。またベラパミル・キニジン・アミオダロン・イトラコナゾール・クラリスロマイシンは尿細管や小腸の【P-gpを阻害】してジゴキシンや直接経口抗凝固薬（DOAC：ダビガトラン・エドキサバン等）の血中濃度を上昇させる。
24	【法規・制度・倫理：薬剤師法（調剤応需義務・疑義照会・処方箋保存・調剤録・服薬指導）】薬剤師法における調剤の場所、正当な理由のない調剤拒否の禁止（第21条）、処方箋に対する「疑義照会義務（第24条）」、継続的服薬指導義務（第25条の2）、および処方箋・調剤録の保存期間として正しいものはどれか？	薬剤師は処方箋中に疑わしい点があるときは交付した医師・歯科医師・獣医師に問い合わせて確かめた後でなければ調剤してはならず（疑義照会義務）、調剤済み処方箋および調剤録の保存期間はともに「3年間」であり、薬機法・薬剤師法改正により調剤時だけでなく必要に応じて服用期間を通じた継続的な薬学的知見に基づく指導（オンライン服薬指導を含む）および記録が義務づけられている。薬剤師法の根幹条文（毎年必出！）：①免許権者は【厚生労働大臣】、2年ごとの12月31日現在の届出を翌年1月15日までに都道府県知事経由で厚生労働大臣へ提出。②調剤（第19条）：薬剤師でない者は販売又は授与の目的で調剤してはならない（ただし医師・歯科医師・獣医師が自己の処方箋により自ら調剤する場合を除く）。③調剤応需義務（第21条）：調剤に従事する薬剤師は、調剤の求めがあった場合には【正当な理由がなければ、これを拒んではならない】。④【疑義照会義務】（第24条）：処方箋中に疑わしい点があるときは、その処方箋を交付した医師等に問い合わせて確かめた後でなければ、これによって調剤してはならない（違反は50万円以下の罰金）。⑤情報提供及び指導（第25条の2）：2020年9月施行の改正により、調剤時だけでなく必要に応じ患者の薬剤の使用状況を【継続的かつ的確に把握】し指導を行う義務が新設され、さらにオンライン服薬指導も初回から映像及び音声の送受信により実施可能となった。⑥保存期間：調剤済み処方箋（第27条：調剤済みの旨・調剤年月日等を記入し記名押印または署名）および調剤録（第28条：最終の記入の日から）は、いずれも薬局で【3年間】保存する（なお医師法・歯科医師法の診療録［カルテ］の保存期間は【5年間】！）。
25	【法規・制度・倫理：麻薬及び向精神薬取締法・覚醒剤取締法・大麻取締法・毒物及び劇物取締法】医療用麻薬（モルヒネ・オキシコドン・フェンタニル・コデイン・ペチジン・ケタミン等）の管理・保管・処方箋記載事項・廃棄手続、および向精神薬（第1種〜第3種）や覚せい剤原料との違いとして正しいものはどれか？	麻薬診療施設や麻薬小売業者において麻薬は「麻薬以外の医薬品（覚せい剤を除く）と区別し、鍵をかけた堅固な設備（麻薬金庫）」内に保管しなければならず、麻薬処方箋には患者の氏名・年齢のほか「患者の住所」および麻薬施用者の「麻薬施用者免許証番号」の記載が必須であり、調剤前の麻薬や有効期限切れ麻薬を廃棄する際はあらかじめ都道府県知事に「麻薬廃棄届」を提出し麻薬取締官または麻薬取締員等の立会いの下に廃棄する。麻薬及び向精神薬取締法の超頻出ポイント（実務・法規の両方で毎年出題！）：①【麻薬の保管】：麻薬業務所内に設けた【鍵をかけた堅固な設備（重量金庫または床・壁に固定されたスチール庫）】内に保管し、麻薬金庫内には麻薬以外の物（向精神薬や毒薬・現金等）を入れてはならないが、唯一【覚せい剤】だけは麻薬金庫に一緒に保管できる！②【麻薬処方箋の記載事項】：通常の処方箋事項に加え、【患者の住所】および【麻薬施用者免許証番号】が必須！③【麻薬の廃棄手続の2パターン（超重要対比！）】：A.【陳旧麻薬・調剤前麻薬・調剤ミスした麻薬】＝【事前に】都道府県知事に「麻薬廃棄届」を届け出て、当該職員（麻薬取締官・麻薬取締員等）の【立会いの下】に廃棄する！B.【調剤済麻薬】（患者が不要になり返却されたもの、入院患者の施用残液等）＝麻薬小売業者または麻薬管理者（いない場合は麻薬施用者）が、【他の薬剤師または医療従事者1名以上の立会いの下】で回収困難な方法（放流・焼却等）により自ら廃棄し、廃棄後【30日以内】に都道府県知事に「調剤済麻薬廃棄届」を届け出る！（事後届出でOK！）。④【破損・流失等の事故届】：麻薬が滅失・盗取・所在不明となったときは【速やかに】都道府県知事に届け出る。⑤麻薬小売業者間の譲渡・譲受：都道府県知事の許可（麻薬小売業者間譲渡許可）を受ければ、在庫不足等の際に許可グループ内の他の薬局へ麻薬を譲渡できる。
26	【臨床検査値・薬学的管理：妊婦・授乳婦・小児・高齢者・肝腎障害患者への禁忌薬と服薬指導】妊婦に対する催奇形性等により「妊婦に禁忌」となる代表的医薬品の組み合わせとして正しいものはどれか？	ビタミンA誘導体（エトレチナート［服用中止後も男性6ヶ月・女性2年間避妊必須］・トレチノイン）、サリドマイド・レナリドミド・ポマリドミド（TERMS/RevMate管理）、リバビリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、ワルファリン、HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン系）、ACE阻害薬・ARB・ARNI、プロスタグランジン製剤（ミソプロストール等：子宮収縮作用）。妊婦・小児の禁忌薬と安全管理（実務の禁忌肢対策としても最重要！）：①【妊婦に禁忌の最重要薬】：1. 強い催奇形性＝サリドマイド・レナリドミド・ポマリドミド（多発性骨髄腫治療薬：厳格な安全管理手順【TERMS・RevMate】の遵守義務！）、ビタミンA誘導体【エトレチナート】（脂溶性が極めて高く脂肪組織に長期蓄積するため、服用中だけでなく【服用中止後も女性は少なくとも2年間、男性も精子形成への影響から少なくとも6ヶ月間は避妊】が義務づけられている！）、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、リバビリン、ワルファリン、バルプロ酸（原則禁忌：二分脊椎リスク）。2. 胎児毒性（腎不全・羊水過少・動脈管早期閉鎖）＝【ACE阻害薬・ARB・ARNI・アリスキレン】、および妊娠後期の【NSAIDs（インドメタシン・ロキソプロフェン等：胎児の動脈管早期閉鎖と羊水過少を起こすため妊娠後期禁忌！妊婦の解熱鎮痛にはアセトアミノフェンを選択する）】。3. 子宮収縮作用による流早産＝ミソプロストール（NSAIDs潰瘍予防薬）、エルゴタミン等の麦角アルカロイド、キニーネ。4. 胎児のコレステロール合成阻害＝【スタチン系（HMG-CoA還元酵素阻害薬）】。②一方、妊婦に【安全に使用できる代表薬】：糖尿病＝【インスリン製剤】（胎盤を通過しない！経口血糖降下薬は原則不可）、抗凝固＝【ヘパリン】、高血圧＝【メチルドパ・ヒドララジン・ラベタロール・ニフェジピン（妊娠20週以降）】、甲状腺機能低下症＝【レボチロキシン】、甲状腺機能亢進症（バセドウ病）＝妊娠初期は【プロピルチオウラシル（PTU）】、妊娠中期以降はチアマゾール（MMI）。
27	【薬理学・病態薬物治療：中枢神経系薬（統合失調症・うつ病・パーキンソン病・てんかん・認知症）】パーキンソン病治療薬（L-ドパ配合剤・ドパミンアゴニスト・MAO-B阻害薬・COMT阻害薬・抗コリン薬・アマンタジン・イストラデフィリン・ゾニサミド）および抗うつ薬（SSRI・SNRI・NaSSA・三環系）の作用機序と注意点として正しいものはどれか？	パーキンソン病は黒質-線条体ドパミン神経の変性・脱落により「ドパミン減少・アセチルコリン相対的過剰」となる疾患であり、レボドパ（L-ドパ）には末梢での脱炭酸を防ぐため「カルビドパまたはベンセラジド（末梢性DOPA脱炭酸酵素阻害薬）」が配合され、COMT阻害薬（エンタカポン・オピカポン）やMAO-B阻害薬（セレギリン・ラサギリン・サフィナミド）はレボドパの作用時間を延長してウェアリング・オフ現象を改善する。中枢神経薬理の超頻出ポイント：①【パーキンソン病（4大症状：安静時振戦・筋強剛［歯車現象/鉛管現象］・無動/寡動・姿勢反射障害）】：1.【レボドパ（L-ドパ）】＝血液脳関門（BBB）をアミノ酸トランスポーター（LAT1）で通過し脳内でドパミンに変換される。末梢でドパミンに変わるとBBBを通過できず嘔吐や不整脈・起立性低血圧を起こすため、BBBを通過しない末梢性芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（AADC）阻害薬である【カルビドパ】または【ベンセラジド】との配合剤として用いる（ビタミン$\text{B}_6$はAADCの補酵素であり末梢でのL-ドパ分解を促進するため単剤時は減弱）。長期服用で効果持続時間が短くなる【ウェアリング・オフ現象】や不随意運動【ジスキネジア】が生じる。2. ドパミン受容体刺激薬：麦角系（ブロモクリプチン・カベルゴリン：心臓弁膜症や肺線維症リスクあり）と非麦角系（プラミペキソール・ロピニロール・ロチゴチン貼付剤・アポモルヒネ皮下注：突発的睡眠に注意、自動車運転禁止！）。3.【MAO-B阻害薬】（セレギリン・ラサギリン・サフィナミド：脳内ドパミン分解阻害）、4.【COMT阻害薬】（エンタカポン・オピカポン：末梢でのL-ドパ分解阻害、尿が赤橙色に着色）、5.【イストラデフィリン】（アデノシン$\text{A}_{2\text{A}}$受容体遮断薬）、6. トリヘキシフェニジル・ビペリデン（中枢性抗コリン薬：振戦に有効だが高齢者では認知機能低下・せん妄に注意）。②【認知症治療薬】：コリンエステラーゼ阻害薬3種（ドネペジル、ガランタミン［＋ニコチン受容体APL作用］、リバスチグミン貼付剤［AChE＋BuChE阻害］）＋【NMDA受容体チャネル遮断薬：メマンチン】（グルタミン酸による神経細胞毒性を防ぐ：中等度〜高度アルツハイマー型認知症にドネペジル等と併用可、腎排泄型）、および抗アミロイド$\beta$プロトフィブリル抗体【レカネマブ】・【ドナネマブ】。③【抗うつ薬】：SSRI（フルボキサミン・パロキセチン・セルトラリン・エスシタロプラム）、SNRI（ミルナシプラン・デュロキセチン・ベンラファキシン）、NaSSA（ミルタザピン：$\alpha_2$自己受容体およびヘテロ受容体遮断＋$5\text{-HT}_2, 5\text{-HT}_3$遮断、眠気・体重増加あり）。SSRI/SNRIとMAO阻害薬（セレギリン等）の併用は【セロトニン症候群（不安・錯乱・ミオクローヌス・発汗・高熱・頻脈）】を起こすため【併用禁忌】！
28	【薬理学：自律神経系作用薬（コリン作動薬・抗コリン薬・アドレナリン作動薬・遮断薬）】交感神経・副交感神経の受容体（$\alpha_1, \alpha_2, \beta_1, \beta_2, \beta_3$、ムスカリン $\text{M}_1\text{〜}\text{M}_3$、ニコチン $\text{N}_\text{N}, \text{N}_\text{M}$）に作用する薬物とその臨床応用・禁忌の組み合わせとして正しいものはどれか？	抗コリン薬（アトロピン・チオトロピウム等）は毛様体筋弛緩・瞳孔括約筋弛緩による散瞳と隅角閉鎖による眼圧上昇および排尿筋弛緩・内尿道括約筋収縮をきたすため「閉塞隅角緑内障」および「前立腺肥大症に伴う下部尿路閉塞」の患者には禁忌であり、また選択的 $\beta_3$ 受容体刺激薬（ミラベグロン・ビベグロン）は排尿筋を弛緩させて過活動膀胱（OAB）を改善する。自律神経薬理の黄金法則：①【副交感神経（コリン系）】：A. 直接型コリン作動薬（ピロカルピン：$\text{M}_3$刺激で縮瞳［眼圧低下：閉塞隅角緑内障治療］・唾液分泌促進［シェーグレン症候群や頭頸部放射線治療後の口腔乾燥症治療］、ベタネコール：消化管・膀胱収縮で低活動膀胱治療）；B. 間接型（コリンエステラーゼ［ChE］阻害薬：ネオスチグミン・ピリドスチグミン・アンベノニウム＝重症筋無力症治療、エドロホニウム＝重症筋無力症の診断薬［テンシロンテスト］、ドネペジル・ガランタミン・リバスチグミン＝アルツハイマー型認知症治療）。※過量投与による【コリン作動性クリーゼ】（縮瞳・徐脈・気管支収縮・唾液流涙増加・下痢・筋線維束れん縮）や有機リン系・カルバメート系殺虫剤・サリン中毒には、ムスカリン受容体遮断薬【アトロピン】＋ChE再賦活薬【プラリドキシム（PAM：有機リン中毒のみ有効）】を投与！C.【抗コリン薬】の2大禁忌＝【閉塞隅角緑内障・前立腺肥大症等の下部尿路閉塞】。②【交感神経（アドレナリン系）】：A.【アドレナリン反転】：$\alpha_1$遮断薬（プラゾシン、または$\alpha_1$遮断作用を併せ持つ抗精神病薬【クロルプロマジン・リスペリドン等】）の投与下にアドレナリン（$\alpha_1$血管収縮＋$\beta_2$血管拡張）を投与すると、$\alpha_1$収縮がマスクされて$\beta_2$血管拡張作用のみが現れ、逆に【血圧が急激に低下する】ため併用禁忌！B. $\alpha_1$選択的遮断薬：シロドシン（$\alpha_{1\text{A}}$選択的）・タムスロシン・ナフトピジル（$\alpha_{1\text{D}}$優位）＝前立腺・尿道平滑筋を弛緩させ前立腺肥大症に伴う排尿障害を改善（副作用：起立性低血圧・術中虹彩緊張低下症候群［IFIS］）。C. $\beta$遮断薬：非選択的$\beta$遮断薬（プロプラノロール・カルテオロール・チモロール点眼等）は気管支の$\beta_2$受容体を遮断して気管支収縮を誘発するため【気管支喘息患者に禁忌】！（$\beta_1$選択性が高いビソプロロール・アテノロール・メトプロロールや、$\alpha_1\beta$遮断薬のカルベジロール・ラベタロールと区別する）。
29	【調剤実務：消毒薬のスペクトル（高水準・中水準・低水準消毒薬）と希釈計算】医療現場で使用される消毒薬（グルタラール・フタラール・過酢酸・次亜塩素酸ナトリウム・ポビドンヨード・消毒用エタノール・クロルヘキシジングルコン酸塩・ベンザルコニウム塩化物）の抗微生物スペクトル（細菌芽胞・結核菌・エンベロープ非保有ウイルス・一般細菌）、粘膜適用の可否、および「5 w/v% 次亜塩素酸ナトリウム原液を用いて 0.1 w/v%（1,000 ppm）の消毒液を 1,000 mL 調製するときに必要な原液の体積」として正しいものはどれか？	必要な 5 w/v% 原液の体積は $1,000\text{ mL} \times (0.1 / 5) = 20\text{ mL}$（水を加えて全量 1,000 mL とする）であり、次亜塩素酸ナトリウムはノロウイルスやクロストリディオイデス・ディフィシル（CD）の環境消毒に有効だが金属腐食性があり酸と混ぜると有毒な塩素ガスを発生し、またクロルヘキシジングルコン酸塩はアナフィラキシーショックの報告があるため「膣・膀胱・口腔等の粘膜や創傷部位（結膜嚢を除く）」への使用が禁忌である。消毒薬の完全マスター（実務・衛生の超頻出！）：①【希釈計算公式】：$C_1 V_1 = C_2 V_2$（なお $1\text{ w/v\%} = 10,000\text{ ppm}$、$0.1\text{ w/v\%} = 1,000\text{ ppm}$、$0.05\text{ w/v\%} = 500\text{ ppm}$、$0.01\text{ w/v\%} = 100\text{ ppm}$ は暗記！）。$5 \times V_1 = 0.1 \times 1,000 \Rightarrow V_1 = 20\text{ mL}$。②【水準別分類とスペクトル】：1.【高水準消毒薬（細菌芽胞を含むすべての微生物に有効、生体・手指には使用不可＝内視鏡等の医療機器専用！）】＝【グルタラール、フタラール、過酢酸】。2.【中水準消毒薬（結核菌・真菌・ほとんどのウイルスに有効）】＝A.【次亜塩素酸ナトリウム】（芽胞にも高濃度で有効、ノロウイルス吐物処理［0.1%＝1,000 ppm］や環境清拭［0.02%＝200 ppm］・血液汚染処理［0.5%＝5,000 ppm］に最適だが、金属腐食性・漂白作用があり有機物で失活しやすい）、B.【ポビドンヨード】（芽胞にもある程度有効、皮膚・粘膜・創傷すべてに使用可だが、ヨウ素を含むため甲状腺機能異常患者や妊婦・新生児への広範囲長期使用に注意）、C.【消毒用エタノール（76.9〜81.4 vol%）】（結核菌・エンベロープ保有ウイルス［インフルエンザ・SARS-CoV-2等］に有効だが、【芽胞には無効】、ノロウイルス等のエンベロープ非保有ウイルスには効きにくく、引火性があり創傷・粘膜には激痛のため使用不可）。3.【低水準消毒薬（一般細菌・一部の真菌のみに有効、【結核菌・芽胞・ウイルスには原則無効】！）】＝A.【ベンザルコニウム塩化物・ベンゼトニウム塩化物】（陽イオン界面活性剤＝逆性石けん：陰イオン界面活性剤［普通の石けん］と混ぜると作用が失活する！粘膜や創傷部位にも低濃度で使用可）、B.【クロルヘキシジングルコン酸塩】（持続性が高く中心静脈カテーテル挿入部皮膚消毒等に汎用されるが、粘膜［膀胱・腟・口腔・耳鼻等］への使用はショックの危険があるため【禁忌】！※希釈液による結膜嚢洗浄のみ例外的に可）、C. アルキルジアミノエチルグリシン塩酸塩（両性界面活性剤：低水準だが高濃度で結核菌にも有効）。
30	【薬理学・病態薬物治療：循環器系薬（高血圧・心不全・不整脈・抗血栓薬）】レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）阻害薬（ACE阻害薬・ARB・ARNI・MRA）、SGLT2阻害薬、強心配糖体（ジゴキシン）、および抗不整脈薬（Vaughan Williams分類）の作用機序と副作用として正しいものはどれか？	ACE阻害薬（エナラプリル等）はアンジオテンシン変換酵素（キニナーゼII）を阻害するためブラジキニンが蓄積して副作用として「空咳・血管浮腫」を起こし（一方、ブラジキニンがサブスタンスPを増やして嚥下反射・咳反射を改善し高齢者の誤嚥性肺炎予防効果がある）、ACE阻害薬・ARB・アリスキレン・エンレスト（サクビトリルバルサルタン：ARNI）はいずれも「高カリウム血症」の副作用があり「妊婦には禁忌」である。循環器薬理・病態の超重要ポイント：①【RAAS阻害薬】（ACE阻害薬、ARB［カンデサルタン・オルメサルタン等］、ARNI［サクビトリルバルサルタン：ネプリライシン阻害＋ARB、血管浮腫予防のためACE阻害薬中止後36時間あけて投与！］、MRA［スピロノラクトン・エプレレノン・エサキセレノン・フィネレノン］）：アルドステロン分泌・作用を抑えるためすべて【高カリウム血症】を起こし、ACE阻害薬・ARB・ARNI・アリスキレンは胎児の腎機能障害・羊水過少を起こすため【妊婦・妊娠している可能性のある女性には絶対禁忌】！（妊婦の高血圧にはメチルドパ・ヒドララジン・ラベタロール・妊娠20週以降のニフェジピンを用いる）。②【利尿薬】：ループ利尿薬（ヘンレ係蹄上行脚の$\text{Na}^+\text{-K}^+\text{-2Cl}^-$共輸送体阻害：フロセミド）とチアジド系利尿薬（遠位尿細管の$\text{Na}^+\text{-Cl}^-$共輸送体阻害）は、【低カリウム血症・高尿酸血症・高血糖（耐糖能低下）】を起こす（ループ利尿薬はCa排泄を促進し低Ca血症＋聴覚障害、チアジド系はCa再吸収を促進し高Ca血症）。③【ジゴキシン】：心筋の【$\text{Na}^+/\text{K}^+\text{-ATPase}$を阻害】→細胞内$\text{Na}^+$上昇→$\text{Na}^+/\text{Ca}^{2+}$交換系を介して細胞内$\text{Ca}^{2+}$上昇→強心作用（陽性変力作用）＋迷走神経刺激による徐脈（陰性変時作用）。ジゴキシンは$\text{K}^+$と結合部位を競合するため、【低カリウム血症（ループ・チアジド利尿薬併用等）・高カルシウム血症・低マグネシウム血症・腎機能低下】により【ジゴキシン中毒（不整脈・悪心嘔吐・黄視症）】が極めて起きやすくなる！④【慢性心不全（HFrEF）のファンタスティック・フォー（生命予後改善4大標準薬）】：1. ARNI（またはACE阻害薬/ARB）、2. $\beta$遮断薬（カルベジロール・ビソプロロール）、3. MRA（ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）、4. SGLT2阻害薬（ダパグリフロジン・エンパグリフロジン）。⑤【抗不整脈薬（Vaughan Williams分類）】：I群＝$\text{Na}^+$チャネル遮断（Ia：キニジン・プロカインアミド・ジソピラミド・シベンゾリン［抗コリン作用・低血糖注意！］＝APD延長、Ib：リドカイン・メキシレチン＝APD短縮・心室性のみ、Ic：ピルシカイニド・フレカイニド＝APD不変）、II群＝$\beta$遮断、III群＝【$\text{K}^+$チャネル遮断】（アミオダロン・ソタロール・ニフェカラント＝再分極を遅らせ活動電位持続時間［APD］と不応期・QT間隔を延長；アミオダロンの副作用は間質性肺炎・甲状腺機能異常・角膜色素沈着・QT延長によるトルサード・ド・ポアント）、IV群＝非ジヒドロピリジン系$\text{Ca}^{2+}$チャネル遮断（ベラパミル・ジルチアゼム＝房室結節伝導抑制）。
31	【薬物動態学（PK）：1-コンパートメントモデル・消失速度定数（$k_\text{e}$）・半減期（$t_{1/2}$）・全身クリアランス（$CL_\text{tot}$）・分布容積（$V_\text{d}$）】線形1-コンパートメントモデルに従う薬物 200 mg を急速静脈内投与したとき、投与直後の血中濃度 $C_0 = 10\text{ }\mu\text{g/mL}$、消失半減期 $t_{1/2} = 3.465\text{ h}$（ただし $\ln 2 = 0.693$ とする）であった。この薬物の分布容積 $V_\text{d}$、消失速度定数 $k_\text{e}$、全身クリアランス $CL_\text{tot}$、および血中濃度時間曲線下面積 $AUC$ として正しいものはどれか？	$V_\text{d} = 20\text{ L}$、$k_\text{e} = 0.2\text{ h}^{-1}$、$CL_\text{tot} = 4\text{ L/h}$、$AUC = 50\text{ }\mu\text{g}\cdot\text{h/mL}$。薬物動態学（PK）の4大基本公式（必須・理論・実践すべてで毎年出題！）：①【分布容積 $V_\text{d}$】：$V_\text{d} = \frac{D}{C_0} = \frac{200\text{ mg}}{10\text{ mg/L}} = 20\text{ L}$（※$10\text{ }\mu\text{g/mL} = 10\text{ mg/L}$ に単位変換するのがコツ！）。②【消失速度定数 $k_\text{e}$】：$k_\text{e} = \frac{\ln 2}{t_{1/2}} = \frac{0.693}{3.465\text{ h}} = 0.2\text{ h}^{-1}$。③【全身クリアランス $CL_\text{tot}$】：$CL_\text{tot} = k_\text{e} \cdot V_\text{d} = 0.2\text{ h}^{-1} \times 20\text{ L} = 4\text{ L/h}$。④【血中濃度時間曲線下面積 $AUC$】：$AUC_{\text{iv}} = \frac{D}{CL_\text{tot}} = \frac{C_0}{k_\text{e}} = \frac{200\text{ mg}}{4\text{ L/h}} = 50\text{ mg}\cdot\text{h/L} = 50\text{ }\mu\text{g}\cdot\text{h/mL}$。
32	【調剤実務・製剤計算：秤量計算・散剤/水剤の賦形・等張化計算（食塩当量法）と注射剤の配合変化】年齢・体表面積による小児薬用量計算（Augsberger式・Crawford式）、注射剤の等張化計算（0.9 w/v% 塩化ナトリウム水溶液と等張にするためのNaCl添加量）、および注射剤の配合変化として正しいものはどれか？	薬物A（食塩当量 $E = 0.20$）を 2.0 g 含み全量を 100 mL とした注射液を生理食塩液（0.9 w/v% NaCl水溶液）と等張にするために追加すべき塩化ナトリウム（NaCl）の量は $0.9 - (2.0 \times 0.20) = 0.50\text{ g}$ であり、またフェニトインナトリウム注射液やチオペンタールナトリウム注射液は強アルカリ性（pH 10〜12）であるため他の酸性注射液と混合すると結晶析出（白濁）を起こす。調剤実務・注射剤混合の最重要計算と配合変化：①【食塩当量（$E$：薬物 1 g と同じ浸透圧を示す塩化ナトリウムのグラム数）による等張化計算】：100 mL 中で生理食塩液と等張にするには NaCl 換算で $0.9\text{ g}$ 必要である。薬物 2.0 g（$E = 0.20$）は NaCl $2.0 \times 0.20 = 0.40\text{ g}$ 分の浸透圧に相当するため、不足する NaCl 量は $0.90 - 0.40 = 0.50\text{ g}$ となる！（氷点降下度 $\Delta T_\text{f}$ を用いる場合は、血漿・生理食塩液の氷点降下度が $0.52^\circ\text{C}$ であることを使う）。②【注射剤の代表的な配合変化（実務で超頻出！）】：1.【強塩基性注射液（フェニトインNa、チオペンタールNa、フロセミド、アシクロビル等）】：pHが低下すると難溶性の遊離酸となって【白濁・結晶析出】するため他剤との混合は原則不可！2.【セフトリアキソンナトリウム】＋【カルシウム含有製剤（乳酸リンゲル液・酢酸リンゲル液・高カロリー輸液等）】：難溶性のセフトリアキソンカルシウム塩の【結晶沈殿】が肺や腎に沈着するため（特に新生児・未熟児では死亡例あり）同一ルートでの混合・同時投与禁忌！3.【アムホテリシンB（非リポソーム製剤）】や【オキサリプラチン】：塩化ナトリウム（$\text{Cl}^-$イオン）により塩析・分解を起こすため【生理食塩液との混合は禁忌】であり、必ず【5%ブドウ糖注射液】で希釈する！（逆に【ダントロレン】や【シタラビン】等ではなく【鉄剤（含糖酸化鉄）やエリスロマイシン等】の希釈液指定にも注意）。